近日， 哈爾濱醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學教研室 、中國遺傳資源保護與疾病防控教育部重點實驗室孫文靖教授團隊在胃癌分子機制研究領域取得進展。研究在胃癌中系統(tǒng)解析了KRAS基因通過染色體外DNA（ extrachromosomal DNA ， ecDNA ）擴增驅動腫瘤異質性及功能改變的分子機制。相關成果以KRAS-extrachromosomal DNA drivesintratumoralheterogeneity in gastric cancer為題發(fā)表于國際腫瘤學領域期刊Oncogene。

近年來， ecDNA 逐漸成為腫瘤研究的熱點。 ecDNA 是一類存在于染色體之外、能夠獨立復制的環(huán)狀 DNA 結構，細胞遺傳學 檢測 為 雙微體（ double minute chromosome s ， DMs ）。研究表明，約 20% 的腫瘤中存在 ecDNA ，它常常攜帶癌基因并發(fā)生高水平擴增，從而顯著增強腫瘤細胞的生長優(yōu)勢 。與傳統(tǒng)染色體擴增不同， ecDNA 在細胞分裂過程中往往不均勻分配，這會導致不同腫瘤細胞獲得不同數(shù)量的癌基因拷貝，從而形成顯著的腫瘤內異質性。這種異質性被認為是腫瘤快速進化、治療耐藥以及疾病復發(fā)的重要原因。KRAS 是經典的致癌基因之一，在多種腫瘤中發(fā)揮關鍵作用。在胃癌中， KRAS 基因擴增并不罕見，但其是否通過 ecDNA 形式存在以及其功能影響仍缺乏系統(tǒng)研究。

在本研究中，研究團隊利用全基因組測序（ Whole-Genome Sequencing ， WGS ）和單細胞 RNA 測序（ single-cell RNA sequencing ， scRNA -seq ）多組學技術，對胃癌樣本進行系統(tǒng)分析。在胃癌樣本中存在 KRAS 基因的染色體外 DNA 擴增結構（ KRAS - ecDNA ），攜帶 KRAS - ecDNA 的腫瘤細胞表現(xiàn)出顯著升高的 KRAS 表達水平，同時這些細胞呈 現(xiàn)出明顯的轉錄組異質性。進一步分析顯示， KRAS - ecDNA 的存在不僅改變了 KRAS 表達，還對腫瘤細胞的多種生物學功能產生深遠影響。通過對單細胞轉錄組數(shù)據(jù)的深入分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)，與 ecDNA 水平較低的細胞相比， KRAS - ecDNA 高表達細胞表現(xiàn)出一系列顯著的分子特征變化。首先，這類細胞顯示出顯著增強的核糖體生物合成和蛋白質翻譯活性，提示其具有更強的蛋白質合成能力，從而支持腫瘤細胞的快速生長。其次，研究發(fā)現(xiàn)這些細胞的 DNA 損傷修復通路顯著上調。這意味著腫瘤細胞可能具有更強的基因組穩(wěn)定性維持能力，從而在快速增殖過程中避免致命損傷。此外，研究還觀察到多個關鍵轉錄因子調控網絡發(fā)生改變，進一步推動腫瘤細胞表型多樣化。值得注意的是， KRAS - ecDNA 高表達細胞中 MHC-II 相關信號通路明顯下調。 MHC-II 是抗原呈遞的重要分子，其降低可能意味著腫瘤細胞具有更強的免疫逃逸能力。這些發(fā)現(xiàn)表明， KRAS - ecDNA 不僅促進腫瘤細胞生長，還可能通過多種機制促進腫瘤進化，為精準治療提供新思路。

為了探索 KRAS - ecDNA 對治療響應的影響，研究團隊進一步開展了藥物敏感性預測分析。結果顯示， KRAS - ecDNA 高表達細胞對 MAPK 信號通路抑制劑可能更為敏感，同時對上游受體信號抑制劑也可能具有潛在響應，而對傳統(tǒng)化療藥物則表現(xiàn)出廣泛耐受趨勢。這一結果提示，針對 KRAS - ecDNA 驅動的腫瘤細胞，靶向 MAPK 信號通路可能成為更具潛力的治療策略。

總體而言，本研究從單細胞水平系統(tǒng)揭示了 KRAS - ecDNA 在胃癌中的功能作用，并提出了 ecDNA 驅動腫瘤異質性的新機制。

隨著單細胞技術和基因組學研究的不斷發(fā)展， ecDNA 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用正在被逐步揭示。未來，通過進一步解析 ecDNA 的形成機制、維持機制以及其在腫瘤演化中的動態(tài)變化，有望為腫瘤精準治療提供新的突破口。本研究的開展為理解胃癌中 ecDNA 驅動的腫瘤進化提供了重要線索，也為探索新的治療靶點奠定了基礎。

孫文靖教授，論文最后通訊作者 ； 傅松濱教授，郝大鵬教授，王浩副 教授 ，賈學淵副教授為論文共同通訊作者。博士研究生管榮，李晨曦，戴新純?yōu)檎撐?共同 第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03713-z

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