缺血性腦卒中（俗稱“腦梗”） 是導致軀體殘疾的主要原因。在急性血管阻塞期間，神經(jīng)元因氧氣和能量剝奪而遭受嚴重損傷。目前急性缺血性腦卒中的標準療法主要集中在恢復(fù)血流（如靜脈溶栓和機械取栓），但在血管再通前，半暗帶（ P enumbra）組織的持續(xù)損傷嚴重影響了患者的功能恢復(fù)。因此，在急性期采取神經(jīng)保護干預(yù)以減少梗死面積擴大顯得尤為迫切。

大量 證據(jù)表明，線粒體功能障礙在缺血誘導的興奮性毒性、鈣超載和氧化應(yīng)激等多種病理生理過程中起著核心作用。近年來，“線粒體移植”（Mitochondria T ransplantation）作為一種新興療法在心肌梗死等領(lǐng)域展現(xiàn)了確切療效， 被認為是缺血性卒中早期 干預(yù) 的有效手段 。然而，移植的外源線粒體在受體細胞內(nèi)究竟發(fā)揮怎樣的功能？它們是如何與 宿主 細胞的內(nèi)源性線粒體發(fā)生相互作用的？這些關(guān)鍵問題在領(lǐng)域內(nèi)仍懸而未決 ，限制了改療法的臨床轉(zhuǎn)化 。

近日，昆明理工大學靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院魏景寬、趙璐、牛昱宇團隊在Annals of Neurology上發(fā)表題為Astrocytic Mitochondria Transplantation Rescues Neuron Loss and Dendritic Injuries in Acute Cerebral Ischemic Stroke Mouse Model by Flexibly Regulating Mitochondria Dynamics的研究論文。該研究提出并證實星形膠質(zhì)細胞的線粒體可作為腦卒中治療的供體，深入揭示了移植的線粒體通過靈活調(diào)控神經(jīng)元內(nèi)源性線粒體動力學，從而修復(fù)能量代謝、促進神經(jīng)元存活的全新機制。

星形膠質(zhì)細胞線粒體具備極強的“抗缺血”韌性 ：研究 團隊 發(fā)現(xiàn)， 在腦卒中發(fā)生后，神經(jīng)元的線粒體發(fā)生嚴重腫脹、功能受損，而星形膠質(zhì)細胞的線粒體在結(jié)構(gòu)和功能上受損更輕。蛋白質(zhì)組學分析進一步揭示，在缺氧缺糖（ OGD ）壓力下， 星形膠質(zhì)細胞線粒體中與氧化磷酸化和線粒體翻譯相關(guān)的蛋白表達更占優(yōu)勢 ，這可能是其更具韌性的分子基礎(chǔ)。

外源線粒體被缺血半暗帶的神經(jīng)元精準攝取： 研究團隊成功分離出結(jié)構(gòu)完整、功能完好的星形膠質(zhì)細胞線粒體，并將其移植到腦卒中模型小鼠的側(cè)腦室。活體成像顯示， 這些外源性線粒體 主要被缺血半暗帶區(qū)的神經(jīng)元攝取 ，而嚴重損毀的核心區(qū)或非缺血區(qū)神經(jīng)元攝取較少。體外實時成像首次捕捉到 OGD 損傷的神經(jīng)元主動伸出偽足 “ 吞噬 ” 外源性線粒體的動態(tài)過程，該過程主要由巨胞飲作用介導。

靈活調(diào)節(jié)內(nèi)源動力學，全面挽救神經(jīng)元功能： 被神經(jīng)元攝取后的外源線粒體發(fā)揮了什么作用？ 傳統(tǒng)觀點認為移植的線粒體會直接與宿主線粒體融合。然而，本研究發(fā)現(xiàn)， 移植的線粒體 可 激活和調(diào)節(jié)宿主自身的線粒體動力學 。 具體表現(xiàn)為 有效 促進融合 ， 內(nèi)化線粒體通過提高融合蛋白MFN2的表達，使宿主 線粒體網(wǎng)絡(luò)變得更 E longated （融合狀態(tài)）。 此外， 內(nèi)化線粒體 并未改變分裂蛋白 Drp1 總量，但 通過調(diào)控 磷酸化位點（ Ser637 ）的水平 適度抑制過度分裂 ，相較于 單純抑制 （ Mdivi-1 ）組， 這種 “ 融合與分裂雙向靈活調(diào)節(jié) ” 的模式，能更持久地改善線粒體形態(tài)和功能。

從細胞到整體，實現(xiàn)全面神經(jīng)保護與功能恢復(fù) ：移植挽救了卒中導致的線粒體膜電位下降和氧化磷酸化能力損傷，降低了活性氧水平，并上調(diào)抗凋亡蛋白 BCL-2 ，從而顯著減少了神經(jīng)元凋亡。移植保護了神經(jīng)元的樹突棘結(jié)構(gòu)和復(fù)雜性，增加了突觸后標志物 PSD-95 的表達，并恢復(fù)了誘導多能干細胞來源的運動神經(jīng)元的網(wǎng)絡(luò)電活動。接受線粒體移植的腦卒中小鼠，其腦梗死體積顯著減小， 運動功能缺陷得到了顯著緩解 。

本研究系統(tǒng)論證了 星形膠質(zhì)細胞來源的線粒體移植 作為缺血性腦卒中新型治療策略的有效性。 其創(chuàng)新性在于： 1 ）選擇了具有天然缺血抵抗性的星形膠質(zhì)細胞線粒體作為 “ 優(yōu)質(zhì)供體 ” ； 2 ）闡明了移植線粒體通過 上調(diào)宿主神經(jīng)元 MFN2 表達、靈活調(diào)節(jié)內(nèi)源性線粒體融合 / 分裂平衡 ，而非簡單 “ 補缺 ” ，來發(fā)揮神經(jīng)保護作用的深層機制 。

這項研究不僅為腦卒中的治療提供了新思路，其揭示的 “ 靈活調(diào)控 ” 機制也可能適用于其他涉及線粒體功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病等 ， 為線粒體移植療法的臨床轉(zhuǎn)化奠定了重要的理論基礎(chǔ) 。

本研究由 昆明理工大學 魏景寬 / 趙璐 / 牛昱宇 擔任 共同通訊作者。昆明理工大學 卞寧 / 申佳寧 / 田林蔚 為該研究的共同第一作者。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.78197

制版人：十一

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