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瑪仕度肽9mg可強(qiáng)效減重，全面改善多種代謝指標(biāo)，為患者帶來(lái)綜合獲益。

肥胖作為一種慢性疾病，是多種心血管代謝并發(fā)癥的重要病理生理誘因[1]。目前，針對(duì)體重指數(shù)（BMI）≥32.5 kg/m2 的中重度肥胖患者，治療手段仍以減重與代謝手術(shù)治療為主[2]，但其有創(chuàng)性制約了應(yīng)用，臨床亟待更安全便捷的減重方案。近日，瑪仕度肽9mg針對(duì)國(guó)內(nèi)中重度肥胖患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果于Cell子刊Med正式發(fā)表[3]，為更全面、更深入地評(píng)估該藥物在中國(guó)中重度肥胖人群中的療效與安全性特征提供了新的數(shù)據(jù)支撐。

瑪仕度肽9mgⅡ期臨床研究：

為中國(guó)中重度肥胖人群“量身而定”

本研究[3]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估9mg劑量瑪仕度肽用于中國(guó)肥胖成人的療效與安全性。入組標(biāo)準(zhǔn)為18~75歲的成人、BMI≥30kg/m2、2周導(dǎo)入期內(nèi)體重波動(dòng)<5%、不含1型或2型糖尿病病史。80例受試者按3:1的比例隨機(jī)分為瑪仕度肽9mg組（60人）和安慰劑組（20人）。受試者平均年齡34.0歲，基線平均BMI 34.3kg/m2、平均體重96.9kg、平均腰圍108.6cm。該研究納入的受試者已符合我國(guó)減重與代謝手術(shù)的治療指征[2]，且與我國(guó)肥胖人群年輕化的整體趨勢(shì)一致[4]；平均腰圍更反映出我國(guó)肥胖患者腹型肥胖顯著的特點(diǎn)[2]。

研究[3]采用劑量遞增的給藥方案，瑪仕度肽初始劑量為每周3mg，每4周增加3mg，直至達(dá)到目標(biāo)劑量9mg。主要研究終點(diǎn)為從基線至治療24周時(shí)的體重變化百分比，次要研究終點(diǎn)為從基線至24周時(shí)體重（降幅≥5%和≥10%）、腰圍、BMI、血壓、血脂、血尿酸等變化。

比肩手術(shù)，質(zhì)效雙優(yōu)：

瑪仕度肽9mg或?qū)?shí)現(xiàn)減重新高度

研究結(jié)果顯示[3]，在減重效果方面，治療24周，瑪仕度肽9mg組經(jīng)安慰劑校正的平均體重降幅為14.58%（圖1），81.7%的受試者體重降幅≥5%，65.0%的受試者降幅≥10%；治療48周，瑪仕度肽9mg組經(jīng)安慰劑校正的平均體重降幅進(jìn)一步擴(kuò)大至18.55%（圖1），超半數(shù)受試者體重降幅≥15%，近35%的受試者降幅≥20%。研究結(jié)果表明，瑪仕度肽可帶來(lái)強(qiáng)效且持續(xù)的減重療效，對(duì)于需要強(qiáng)效干預(yù)的中重度肥胖患者，瑪仕度肽提供了一種可與手術(shù)治療效果相媲美的、非侵入性的治療選擇。

圖1瑪仕度肽9mg治療組自基線起的體重變化百分比

在腰圍方面，治療24周，瑪仕度肽9mg組受試者的腰圍降幅達(dá)7.66 cm；治療48周，瑪仕度肽9mg組受試者的腰圍降幅達(dá)11.17cm（圖2）[3]，這一顯著的腰圍改善效果，充分體現(xiàn)了瑪仕度肽對(duì)腹型肥胖的強(qiáng)效干預(yù)作用，精準(zhǔn)契合我國(guó)中重度肥胖人群以腹型肥胖為主要特征的臨床特點(diǎn)。

圖2瑪仕度肽9mg治療組隨時(shí)間推移腰圍相對(duì)于基線的變化情況

值得一提的是，瑪仕度肽在激活GLP-1受體的基礎(chǔ)上，通過(guò)同時(shí)激活GCG受體，促進(jìn)脂肪代謝——抑制脂肪合成、促進(jìn)脂肪分解[5-9]。因此，瑪仕度肽不僅減重效果顯著，在減重“質(zhì)量”上也表現(xiàn)出色。該研究的體成分分析結(jié)果顯示，瑪仕度肽9mg治療帶來(lái)的體重下降主要以脂肪減少為主：受試者總脂肪量較基線平均下降19.45%，而瘦體重僅平均下降5.94%[3]。這種以減脂為主的體成分改變，契合了中重度肥胖患者對(duì)“高質(zhì)量減重”的臨床需求。

多維度改善代謝指標(biāo)，全面獲益

除了在減重幅度、腰圍與體成分改善方面表現(xiàn)突出，瑪仕度肽9mg還能同步帶來(lái)多維度心血管代謝指標(biāo)的全面獲益，為解決肥胖引發(fā)的代謝并發(fā)癥、降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)提供了潛在支撐。

▌顯著減少肝臟脂肪，改善肝功能

由于GCG受體在肝臟中高表達(dá)，瑪仕度肽能夠直接促進(jìn)肝臟脂肪分解和代謝，減少肝臟脂肪含量，改善炎癥和肝纖維化[10-14]。本次發(fā)布的Ⅱ期研究顯示，在基線肝脂肪含量≥5%且完成24周評(píng)估的受試者中，瑪仕度肽9mg組肝脂肪含量較基線下降73.3%，而安慰劑組下降6.57%[3]。治療24周時(shí)，瑪仕度肽9mg組83.3%的受試者肝脂肪含量<5%[3]，這意味著超80%的中重度肥胖患者在經(jīng)過(guò)瑪仕度肽9mg 24周治療后脂肪肝得到了完全逆轉(zhuǎn)。同時(shí)，經(jīng)過(guò)24周的治療，瑪仕度肽9mg組受試者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶降幅達(dá)到32.75% ，而安慰劑組則升高12.74%（P<0.0001）[3]，進(jìn)一步凸顯了瑪仕度肽的靶向肝臟保護(hù)作用。

▌降低血尿酸水平

治療24周時(shí)，瑪仕度肽9mg組血尿酸水平下降23.17%，而安慰劑組僅下降2.98%（p<0.0001）[3]。

▌降低血壓

治療24周時(shí)，瑪仕度肽9mg組收縮壓降幅大于安慰劑組（-6.55 mmHg vs -4.21 mmHg，P=0.4238）；治療48周時(shí)，該差異進(jìn)一步擴(kuò)大且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（-10.51 mmHg vs -1.20 mmHg，P=0.0121）[3]。此外，治療24周時(shí)，瑪仕度肽9mg組舒張壓降幅亦呈現(xiàn)高于安慰劑組的趨勢(shì)[3]。

▌改善血脂

治療24周時(shí)，瑪仕度肽9mg組總膽固醇（-14.17% vs 2.47%，P<0.0001）、甘油三酯（-43.47% vs -1.73%，P<0.0001）、低密度脂蛋白膽固醇（-13.75% vs 3.54%，P=0.0014）均顯著改善[3]。

▌改善血糖

治療24周時(shí)，瑪仕度肽9mg組糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖、空腹胰島素水平均有所下降，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）得以改善[3]。

綜合這些數(shù)據(jù)，瑪仕度肽9mg展現(xiàn)出超越單純體重管理的潛在價(jià)值。它在顯著減重的同時(shí)，能有效逆轉(zhuǎn)脂肪肝、降低血尿酸、血壓及多項(xiàng)血脂、血糖指標(biāo)，這為從根源上降低患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)和全新的解決方案，代表肥胖治療模式正在向綜合管理、改善遠(yuǎn)期結(jié)局的方向邁進(jìn)。

安全性可控，耐受性良好

研究顯示[3]，全程無(wú)受試者因治療中出現(xiàn)的不良事件終止治療，整體耐受性良好。最常見(jiàn)的不良事件為胃腸道不良反應(yīng)如惡心、腹瀉、嘔吐等，均集中在劑量遞增期，且多為輕中度，其發(fā)生率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低，未對(duì)患者的持續(xù)治療造成明顯影響。

瑪仕度肽9mg Ⅲ期GLORY-2研究也進(jìn)一步證實(shí)[12]，9mg劑量的瑪仕度肽治療中重度肥胖人群未觀察到新增安全性信號(hào)。這些數(shù)據(jù)為瑪仕度肽 9mg在中重度肥胖人群中開(kāi)展長(zhǎng)期治療提供了堅(jiān)實(shí)的安全性證據(jù)，也為其臨床規(guī)范化應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)。

專家點(diǎn)評(píng)

紀(jì)立農(nóng)教授

這項(xiàng)在我國(guó)中重度肥胖人群中開(kāi)展的瑪仕度肽9mg Ⅱ 期研究，是一項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、貼合本土、成果顯著的臨床研究。研究中，瑪仕度肽9mg在強(qiáng)效持續(xù)減重、高質(zhì)量體成分改善、多維度代謝獲益方面表現(xiàn)優(yōu)異，并展現(xiàn)出良好的安全性。Ⅱ期研究的結(jié)果如被Ⅲ期確定性臨床研究進(jìn)一步確定，將為我國(guó)中重度肥胖患者提供了一種可與減重手術(shù)效果相媲美的非侵入性治療選擇。同時(shí)，瑪仕度肽雙靶點(diǎn)機(jī)制展現(xiàn)出獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)，在同類減重藥物中減重?cái)?shù)據(jù)十分亮眼，這也為肥胖藥物研發(fā)提供了重要思路。期待未來(lái)瑪仕度肽高劑量的后續(xù)臨床研究成果能被轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐進(jìn)一步拓展其在肥胖及相關(guān)代謝疾病領(lǐng)域的治療價(jià)值，為中國(guó)肥胖人群的體重管理帶來(lái)更多有效安全的治療方案。

專家簡(jiǎn)介

紀(jì)立農(nóng)教授

• 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，北京大學(xué)糖尿病中心主任，博士生導(dǎo)師，享受國(guó)務(wù)院特殊津貼

• 1986年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)。1993-1998年在哈佛大學(xué)Joslin糖尿病中心學(xué)習(xí)和工作

• 現(xiàn)任中國(guó)藥促會(huì)糖尿病與代謝性疾病藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國(guó)心血管代謝聯(lián)盟共同主席，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中國(guó)肥胖聯(lián)盟副主席，中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事，中國(guó)預(yù)防學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)常務(wù)理事，北京醫(yī)學(xué)會(huì)理事，世界衛(wèi)生組織顧問(wèn)，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟亞洲西太平洋地區(qū)(IDF-WPR)糖尿病政策組成員，歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD) 全球理事會(huì)理事

• 曾任第一屆中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)，第二屆中國(guó)老年保健研究會(huì)內(nèi)分泌與代謝病分會(huì)主任委員，第四屆北京市糖尿病專業(yè)委員會(huì)主任委員，第十屆北京市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)主任委員，第六屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員，北京圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)會(huì)第一任會(huì)長(zhǎng)，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟副主席，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟西太平洋區(qū)(IDF-WPR)主席

• 擔(dān)任中國(guó)糖尿病雜志主編，Journal of Diabetes Investigation 執(zhí)行編委，diabetes care, Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊編委。愛(ài)思唯爾“中國(guó)高被引學(xué)者”(2020-2025年), 入選2022-2025年全球前2%頂尖科學(xué)家榜單，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）杰出榮譽(yù)學(xué)者。

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