多發(fā)性骨髓瘤（ multiple myeloma, MM ）是當前仍難以治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一。以硼替佐米（ bort ezomib, BTZ ）為代表的蛋白酶體抑制劑（ proteasome inhibitors, PIs ）顯著改善了患者預后，但耐藥幾乎不可避免，仍是限制療效持續(xù)獲益的關鍵瓶頸。如何解釋骨髓瘤細胞在藥物壓力下逐步獲得 PI 耐受，仍是該領域的重要科學問題。

近期，同濟大學附屬東方醫(yī)院施菊妹團隊在Oncogene發(fā)表題為METTL16 enhances proteasome inhibitor resistance in multiple myeloma by inhibiting eIF2α-PERK interaction and promoting PSMB5 translation的研究論文。該研究揭示：METTL16并不只是一個經(jīng)典意義上的m6A甲基轉移酶，在多發(fā)性骨髓瘤中，它還可以通過一種m6A非依賴的方式重塑翻譯程序，進而增強蛋白酶體抑制劑耐藥。

從“高表達”到“高依賴”：METTL16可能是骨髓瘤的重要脆弱點

近年來， METTL16 在腫瘤中的作用逐漸受到關注，但其在多發(fā)性骨髓瘤中的功能并不清楚。該研究首先從公共數(shù)據(jù)庫入手，對 METTL 家族成員進行了系統(tǒng)梳理。結果顯示，相比其他家族成員， METTL16 在骨髓瘤細胞中表現(xiàn)出更強的遺傳依賴性 ，提示其可能并非“旁觀者”，而是維持腫瘤細胞生存和增殖的重要分子。進一步分析發(fā)現(xiàn)， METTL16 在 MM 患者中顯著高表達，并與疾病進展、較差治療反應及不良生存結局相關 。尤其值得注意的是，在伴有 1q21 gain/amplification 的高危細胞遺傳學亞群中， METTL16 表達更高，暗示其可能參與了這一高危亞群特有的致病程序。這組結果的意義在于， METTL16 不僅是一個“表達升高”的分子，更像是一個兼具 生物學功能性 與 臨床相關性 的候選靶點。

METTL16升高，會讓骨髓瘤更“扛藥”

如果說臨床關聯(lián)告訴我們“它重要”，那么功能實驗則回答了“它到底做了什么”。研究顯示， METTL16 上調可促進骨髓瘤細胞增殖，而敲低 METTL16 則顯著抑制細胞生長。更關鍵的是，在 BTZ 耐藥模型中， METTL16 表達明顯上升；當研究者下調 METTL16 后，耐藥細胞對 BTZ 重新變得更敏感，而 METTL16 過表達則可削弱 BTZ 誘導的細胞凋亡。這種作用并不局限于單一 PI 藥物。研究進一步發(fā)現(xiàn)，藥理性抑制 METTL16 后，骨髓瘤細胞對多種 PIs ——包括 硼替佐米 、 卡非佐米 和 伊沙佐米 ——均表現(xiàn)出更強的凋亡反應，提示 METTL16 可能是一個影響 PI 療效的“共性調節(jié)節(jié)點”。這使得 METTL16 具備了一個很重要的特征：它不是單純影響某個表型，而是可能直接決定骨髓瘤細胞在蛋白酶體壓力下能否存活。

鎖定PERK–eIF2α軸：骨髓瘤耐藥背后的翻譯應激開關

結合 RNA-seq 、 Ribo-seq 和蛋白質組學分析，作者發(fā)現(xiàn) METTL16 主要影響的是一批功能相關轉錄本的 翻譯效率 ，而不只是轉錄豐度。這一結果提示， METTL16 更可能是在翻譯層面“重排程序”，幫助骨髓瘤細胞適應藥物壓力。進一步機制研究將焦點鎖定在 PERK – eIF2 α 通路。 eIF2 α是整合應激反應和翻譯起始調控的關鍵節(jié)點，而 PERK 則是其重要上游激酶。研究發(fā)現(xiàn)， METTL16 與 PERK 存在相互作用，并與 eIF2 α磷酸化降低 相關；遺傳和藥理補救實驗進一步支持， METTL16 影響 BTZ 敏感性的關鍵中介之一正是這一通路。換句話說， METTL16 的作用之一，是幫助骨髓瘤細胞壓低應激相關翻譯剎車，從而維持特定蛋白的持續(xù)產(chǎn)出，最終提高其在 PI 治療下的存活能力。

同濟大學附屬東方醫(yī)院血液科施菊妹教授、蔡海燕副研究員、張利博士、陳格格博士為本文的通訊作者。同濟大學醫(yī)學院王冠力、高學潔、張慧和胡柯為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03706-y

制版人：十一

參考文獻

1. Ge M, Qiao Z, Kong Y, Liang H, Sun Y, Lu H et al. Modulating proteasome inhibitor tolerance in multiple myeloma: an alternative strategy to reverse inevitable resistance.Br J Cancer2021; 124: 770-776.

2. L ü S, Wang J. The resistance mechanisms of proteasome inhibitor bortezomib.BiomarkRes2013; 1: 13.

3. Su R, Dong L, Li Y, Gao M, He PC, Liu W et al. METTL16 exerts an m( 6)A-independent function to facilitate translation and tumorigenesis.Nat Cell Biol2022; 24: 205-216.

4. Song P, Yang F, Jin H, Wang X. The regulation of protein translation and its implications for cancer.Signal transduction and targeted therapy2021; 6: 68.

5. Schewe DM, Aguirre- Ghiso JA. Inhibition of eIF2alpha dephosphorylation maximizes bortezomib efficiency and eliminates quiescent multiple myeloma cells surviving proteasome inhibitor therapy.Cancer Res2009; 69: 1545-1552.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。