近日，上海大學(xué)/上海同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“SMAD4 Palmitoylation Drives a Metabolic-Transcriptional Circuit to Promote Tumorigenesis and Confers Radiosensitivity in Pancreatic Cancer”，本研究證明了棕櫚酸水平的升高反過來又增強了 SMAD4 的棕櫚?；?，從而建立了自我放大的 SMAD4 棕櫚?；?- FASN - 棕櫚酸正反饋回路，推動了胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）腫瘤的生長。尤其是，SMAD4 的棕櫚?；隗w外和體內(nèi)均使 PDAC 細胞對放療更敏感，揭示了其在腫瘤進展和治療反應(yīng)之間的雙重作用。而且，臨床相關(guān)的 SMAD4 突變體（R361C 和 R361H）表現(xiàn)出增強的棕櫚?；?，突顯了該機制在腫瘤發(fā)生中的病理相關(guān)性。總之，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一個代謝 - 轉(zhuǎn)錄回路，其中棕櫚?；瘜⒅|(zhì)代謝與 SMAD4 驅(qū)動的腫瘤發(fā)生聯(lián)系起來，并將 SMAD4 棕櫚?；ㄎ粸橐认侔┑闹委熑觞c。

PDAC中SMAD4作用及治療策略需求待明

01

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最具侵襲性的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)，無論男女，其都是癌癥相關(guān)死亡的第六大原因。其極差的預(yù)后很大程度上歸因于多種因素，包括早期檢測率低、進展迅速以及對化療耐藥?；蚪M分析顯示，包括癌基因 KRAS 以及腫瘤抑制基因 CDKN2A、TP53 和 SMAD4 在內(nèi)的體細胞基因突變在 PDAC 中頻繁出現(xiàn)。值得注意的是，SMAD4 突變在約 50%的 PDAC 病例中存在，與放療抵抗和顯著更差的預(yù)后密切相關(guān)。然而，在剩余 40%至 50%的 SMAD4 表達正常的 PDAC 病例中，SMAD4 在腫瘤發(fā)生中的作用仍不明確。這一空白凸顯了闡明 PDAC 中 SMAD4 調(diào)控機制以及開發(fā)針對 SMAD4 相關(guān)脆弱性的靶向治療策略的迫切需求。

SMAD4 - FASN 軸界定了胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）疾病進展與治療反應(yīng)之間的預(yù)后差異

02

鑒于機制數(shù)據(jù)表明 SMAD4 泛?；稍鰪娖涞鞍踪|(zhì)穩(wěn)定性，研究人員假設(shè)在臨床樣本中，?；D(zhuǎn)移酶 ZDHHC22 和棕櫚酸生成酶 FASN 的表達水平會與 SMAD4 蛋白水平呈正相關(guān)。因此，研究人員對接受手術(shù)治療的人類胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）組織進行了 SMAD4、ZDHHC22 和 FASN 的免疫組化染色。不出所料，SMAD4 高表達（SMAD4+）的 PDAC 組織中 FASN 和 ZDHHC22 的蛋白水平顯著高于 SMAD4 低表達（SMAD4?）的組織。進一步的相關(guān)性分析顯示，SMAD4 與 FASN 和 ZDHHC22 之間以及 FASN 與 ZDHHC22 之間存在顯著的正相關(guān)。這些相關(guān)性結(jié)果支持了 SMAD4 泛?；緩皆谌祟愐认侔┲械墓δ芟嚓P(guān)性。

同時，為了探究 SMAD4 狀態(tài)和棕櫚酸水平的臨床意義，研究人員對 85 名接受化療的 PDAC 患者的組織微陣列進行了 SMAD4 和 FASN 表達的免疫組化分析。與之前的發(fā)現(xiàn)一致，研究人員觀察到約一半的這些 PDAC 患者存在 SMAD4 缺失。對 85 例胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的免疫組化（IHC）分析進一步表明，SMAD4+ PDAC 中的 FASN 表達顯著高于 SMAD4? PDAC，這表明 SMAD4 與 FASN 之間存在類似的正相關(guān)關(guān)系。然而，這種 SMAD4+FASN+ 表達在進行放化療的 PDAC 患者中預(yù)示著更好的預(yù)后，這與 SMAD4 介導(dǎo)的 DNA 修復(fù)能力抑制的功能作用相一致。

SMAD4-FASN 軸在胰腺導(dǎo)管腺癌中的臨床意義

綜合來看，這些結(jié)果凸顯了在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中靶向棕櫚?；约白貦八?- SMAD4 - FASN 信號軸的診斷和治療潛力。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519791

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