在威脅全球女性健康的惡性腫瘤中，乳腺癌始終高居發(fā)病率榜首。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已取得長(zhǎng)足進(jìn)步，但“早發(fā)現(xiàn)、早治療”這一樸素的生存法則，在現(xiàn)實(shí)中仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中美兩國(guó)在乳腺癌診斷分期上存在顯著差異：美國(guó)僅有約 11.8% 的患者在確診時(shí)已處于晚期，而中國(guó)這一比例高達(dá) 24.1%。

在乳腺癌篩查領(lǐng)域，超聲和鉬靶是目前應(yīng)用最廣泛的傳統(tǒng)影像學(xué)手段，但兩者均存在一定的技術(shù)局限性。鉬靶基于 X 射線成像，在亞洲女性普遍具有的致密性乳腺中，微小病灶容易被遮蔽，漏診率可能達(dá)到 50% 以上。而超聲檢查高度依賴形態(tài)學(xué)改變和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)水平，對(duì)于尚未形成典型腫塊的早期病變，難以作出客觀統(tǒng)一的判斷。

目前液體活檢的主流方向——基于 ctDNA 突變位點(diǎn)的檢測(cè)和基于甲基化的泛癌篩查，在乳腺癌早篩中表現(xiàn)亦不盡如人意。前者在早期人群中的檢出率不足 20%，后者則在乳腺癌上的特異性有待提高。

因此，臨床急需一種非侵入性、可規(guī)?；茝V的底層技術(shù)方案，以填補(bǔ)現(xiàn)行篩查體系的“真空地帶”。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院、奧明星程等中心合作在 Nature Communications 上發(fā)表了最新研究成果。該研究基于奧明星程自主研發(fā)的 TuFEst? 模型，可專門識(shí)別游離 DNA 的碎片特征（cfDNA 片段組學(xué)）。僅需少量血液，即可在一次檢測(cè)中同步實(shí)現(xiàn)乳腺癌的極早期檢測(cè)、分子分型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估。

“片段組分析的核心思路在于通過(guò)廣度覆蓋來(lái)彌補(bǔ)深度不足的問(wèn)題。該方法采用全基因組測(cè)序，不局限于特定突變點(diǎn)，而是全面捕捉 cfDNA 在片段大小、末端序列、斷裂模式等方面的整體特征。通過(guò)構(gòu)建專門針對(duì)乳腺癌的早篩模型，在方法學(xué)上具有創(chuàng)新性?！边@項(xiàng)研究的通訊作者之一，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院研究員、博士生導(dǎo)師倪超告訴 DeepTech。

解碼 cfDNA 的“碎片規(guī)律”

細(xì)胞游離 DNA（cfDNA）是存在于血液、尿液等體液中無(wú)細(xì)胞保護(hù)的游離核酸片段，主要來(lái)源于細(xì)胞凋亡、壞死或主動(dòng)釋放。它作為一種非侵入性“液態(tài)活檢”工具，廣泛應(yīng)用于癌癥篩查、腫瘤療效監(jiān)測(cè)、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷及器官移植后排異分析。

在 cfDNA 的碎片特征上，正常細(xì)胞與乳腺癌細(xì)胞呈現(xiàn)出顯著的本質(zhì)差異，同時(shí)乳腺癌不同分子分型的 cfDNA 也帶有獨(dú)特的亞型特異性碎片“指紋”。

具體而言，正常細(xì)胞凋亡釋放的 cfDNA，其碎片化圖譜高度一致、排列規(guī)整，核小體定位與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)無(wú)異常，4bp 末端基序、6bp 斷點(diǎn)基序及 Alu、LTR 等重復(fù)元件的頻率也保持穩(wěn)定；而乳腺癌細(xì)胞的 cfDNA 則表現(xiàn)出明顯紊亂的碎片化特征，且腫瘤分期越高，碎片化異常越顯著，還存在特異性的末端基序、斷點(diǎn)基序變異與重復(fù)元件頻率改變，同時(shí)因表觀遺傳重編程，出現(xiàn)與乳腺癌相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)碎片化異常，這一差異在 I 期早期乳腺癌中即可被檢測(cè)到。

因此，TuFEst? 模型可以通過(guò)讀取這些碎片規(guī)律，實(shí)現(xiàn)乳腺癌的早篩。

（來(lái)源：上述論文）

在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)分析了 503 例乳腺癌患者和 289 例良性對(duì)照者的樣本。不同于僅關(guān)注基因突變的常規(guī)方案，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)患者血漿中的 cfDNA 進(jìn)行低深度全基因組測(cè)序，并深度分析 DNA 片段長(zhǎng)度、斷裂位點(diǎn)和序列特征等多維度信息，實(shí)現(xiàn)了在極低成本下對(duì)腫瘤微弱信號(hào)的“高信噪比”提取，使大規(guī)模人群篩查成為可能。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TuFEst? 模型在區(qū)分乳腺癌與良性病變方面表現(xiàn)卓越。在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，其檢測(cè)靈敏度分別達(dá)到 95% 和 92%，特異性分別為 78% 和 87%。

尤為重要的是，在 26 例被超聲和鉬靶均判定為良性（BI-RADS 3 級(jí)）、但后續(xù)病理證實(shí)為惡性腫瘤的影像漏診病例中，TuFEst? 模型成功識(shí)別出其中 25 例，靈敏度高達(dá) 96.2%，且全部為早期或無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤。表明該技術(shù)能有效彌補(bǔ)現(xiàn)有影像學(xué)篩查的不足，顯著降低漏診風(fēng)險(xiǎn)。

圖 | TuFEst? 模型在乳腺癌檢測(cè)中的性能（來(lái)源：上述論文）

對(duì)于乳腺癌不同分子分型而言，不同亞型的 cfDNA 在末端基序、斷點(diǎn)基序、拷貝數(shù)變異相關(guān)特征及重復(fù)元件分布上，均存在可被精準(zhǔn)識(shí)別的亞型特異性模式。

基于此，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了分子分型判定模型 TuFEst-MS，僅憑血液 cfDNA 數(shù)據(jù)，即可高精度區(qū)分管腔型（ER+/PR+/HER2-）、HER2+型和三陰性乳腺癌（TNBC）。甚至在 21 例已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中，該模型預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移灶分子分型的準(zhǔn)確率也達(dá)到 85.7%，為監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)化與方案調(diào)整提供了無(wú)創(chuàng)化的“實(shí)時(shí)向?qū)А薄?/p>

圖 | 使用 TuFEst-MS 進(jìn)行非侵入性分子分型（來(lái)源：上述論文）

腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是決定治療方案的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的影像學(xué)評(píng)估準(zhǔn)確性有限，常導(dǎo)致不必要的淋巴結(jié)清掃或治療不足。

團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型 TuFEst-LN 在一個(gè)獨(dú)立的、影像與病理結(jié)果不符的挑戰(zhàn)性病例組中，對(duì)影像陽(yáng)性但病理陰性患者的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá) 97.6%。這一結(jié)果意味著，該技術(shù)未來(lái)有望幫助更多臨床評(píng)估淋巴結(jié)陰性的患者避免不必要的腋窩手術(shù)，從而實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)的“降階梯”治療。

圖 | 使用 TuFEst-LN 預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（來(lái)源：上述論文）

“TuFEst? 之所以能實(shí)現(xiàn)檢測(cè)、分型、預(yù)判轉(zhuǎn)移，并非依靠單一模型解決所有問(wèn)題，而是源于其方法學(xué)強(qiáng)大的可擴(kuò)展性?！?/p>

倪超解釋道，由于研究采用了全基因組測(cè)序，在數(shù)據(jù)采集階段，團(tuán)隊(duì)并不針對(duì)某一特定臨床問(wèn)題，而是全面捕捉 cfDNA 數(shù)千個(gè)維度的片段組特征。在這一龐大的底層數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，可以針對(duì)不同的臨床任務(wù)分別構(gòu)建專門的預(yù)測(cè)模型。

只要底層數(shù)據(jù)足夠豐富，后續(xù)可以根據(jù)臨床需求持續(xù)開(kāi)發(fā)和迭代新的模型。倪超表示：“未來(lái)如果積累了足夠多的隨訪數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)部分受試者罹患其他癌癥，我們同樣可以基于現(xiàn)有的 cfDNA 數(shù)據(jù)重新建模，探索其對(duì)肺癌等其它惡性腫瘤的預(yù)測(cè)能力。”

補(bǔ)充現(xiàn)有篩查方案

針對(duì)液體活檢領(lǐng)域普遍關(guān)注的假陽(yáng)性問(wèn)題，如血栓、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病是否會(huì)干擾檢測(cè)結(jié)果，倪超持嚴(yán)謹(jǐn)客觀的態(tài)度。

他表示，理論上這些疾病確實(shí)可能產(chǎn)生類似的 cfDNA 碎片特征。因此，在目前的模型構(gòu)建和臨床研究入組中，團(tuán)隊(duì)設(shè)定了嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，暫時(shí)剔除了以下人群：處于急性感染期的患者、近期有過(guò)輸血史或大型手術(shù)史者、患有自身免疫性疾病者以及妊娠期女性。

“沒(méi)有任何一項(xiàng)臨床研究是完美的，我們采取的是‘分步走’的策略?！蹦叱赋觯琓uFEst? 模型目前的重點(diǎn)是解決 90% 以上核心人群的篩查需求。雖然目前的模型尚未泛化到能完全排除所有復(fù)雜特殊疾病的干擾，但由于這類特殊病例在普通篩查人群中占比極低，并不影響技術(shù)在主流受眾中的應(yīng)用價(jià)值。先解決共性問(wèn)題，再通過(guò)后續(xù)數(shù)據(jù)積累逐步攻克復(fù)雜疾病狀態(tài)下的預(yù)測(cè)效能，是團(tuán)隊(duì)未來(lái)持續(xù)迭代的方向。

盡管 TuFEst? 模型在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中表現(xiàn)卓越，但對(duì)于臨床醫(yī)生而言，衡量一項(xiàng)技術(shù)成敗的最終標(biāo)準(zhǔn)在于它能否實(shí)質(zhì)性地改變?cè)\療決策。

倪超表示，該模型對(duì)臨床決策的幫助目前正通過(guò)后續(xù)的前瞻性研究進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)驗(yàn)證，而其中的“重頭戲”就在于評(píng)估其對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的預(yù)測(cè)能力，尤其是能否準(zhǔn)確篩選出那些真正沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。

目前，超聲、鉬靶等手段對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陰性預(yù)測(cè)值一般在 0.7-0.8 左右，若該模型能將其提升至 0.9 以上，將實(shí)現(xiàn)里程碑式的跨越。這意味著，對(duì)于預(yù)測(cè)為淋巴結(jié)陰性、且預(yù)后較好的 Luminal 型患者，未來(lái)有望豁免有創(chuàng)的腋窩淋巴結(jié)活檢或清掃。甚至對(duì)于經(jīng)過(guò)新輔助治療達(dá)到病理緩解的患者，也能基于此結(jié)果減少手術(shù)創(chuàng)傷，大幅改善術(shù)后生活質(zhì)量。

訪談的最后，倪超直言，在臨床場(chǎng)景中，cfDNA 片段組模型并非要替代超聲或鉬靶，而是作為補(bǔ)充工具輔助風(fēng)險(xiǎn)分層。針對(duì)影像學(xué)檢出的結(jié)節(jié)，結(jié)合液體活檢結(jié)果，醫(yī)生能更準(zhǔn)確地判斷哪些可以安全隨訪、哪些需積極干預(yù)。這在有效降低漏診率的同時(shí)，也避免了大量不必要的有創(chuàng)檢查。

目前，基于現(xiàn)有成果，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在文章投稿階段同步啟動(dòng)了后續(xù)多項(xiàng)臨床研究。部分研究已接近尾聲，其余工作正在有序推進(jìn)中。這些研究將進(jìn)一步驗(yàn)證該模型在分子分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)預(yù)測(cè)等方面的實(shí)際臨床性能，為其未來(lái)在臨床場(chǎng)景中的應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。

奧明星程是一家立足 AI for Science（AI4S）底層范式，基于大模型的個(gè)體健康趨勢(shì)預(yù)測(cè)及疾病干預(yù)的人工智能科技企業(yè)。公司由三位哈佛大學(xué)青年博士科學(xué)家聯(lián)合創(chuàng)立，始終以 AI 為核心引擎，推動(dòng) AI 與生命科學(xué)前沿融合，打造支撐生物醫(yī)藥上下游產(chǎn)業(yè)鏈的戰(zhàn)略級(jí)核心平臺(tái)，為新質(zhì)生產(chǎn)力發(fā)展與全球科技創(chuàng)新提供范式引領(lǐng)與底層支撐。已參與承擔(dān)國(guó)家人工智能創(chuàng)新高地建設(shè)任務(wù)、國(guó)家科技重大專項(xiàng)（“四大慢病”專項(xiàng)）、浙江省重大科技專項(xiàng)、深圳市重大項(xiàng)目等多層級(jí)項(xiàng)目，累計(jì)布局 60 余項(xiàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，2 項(xiàng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定等。目前，公司已獲得超億元 A 輪戰(zhàn)略融資，投資方包括深創(chuàng)投、復(fù)星醫(yī)藥（復(fù)健資本）、中國(guó)太平、廣東中醫(yī)藥大健康基金（國(guó)開(kāi)金融與恒健控股聯(lián)合設(shè)立）、杭實(shí)集團(tuán)等多家知名產(chǎn)業(yè)資本與政府投資基金，并與包括深圳灣實(shí)驗(yàn)室在內(nèi)的多家國(guó)際頂尖科研機(jī)構(gòu)建立了深度成果轉(zhuǎn)化合作機(jī)制，形成覆蓋技術(shù)研發(fā)、臨床應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)生態(tài)賦能的全鏈條布局。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院是中國(guó)及浙江省西醫(yī)發(fā)源地、全國(guó)首家三甲醫(yī)院，擁有 10 余個(gè)國(guó)家級(jí)平臺(tái)，連續(xù)六年躋身全國(guó)三級(jí)公立醫(yī)院績(jī)效考核第一方陣，“自然指數(shù)”居全球醫(yī)療機(jī)構(gòu)第 25 位，國(guó)家自然科學(xué)基金獲批數(shù)連續(xù) 5 年全國(guó)第 2、15 年領(lǐng)跑，是 G20 杭州峰會(huì)和杭州亞運(yùn)會(huì)核心醫(yī)療保障單位，獲中國(guó)質(zhì)量獎(jiǎng)等榮譽(yù)。匯聚院士等高層次人才數(shù)十人，建有國(guó)內(nèi)最大規(guī)?；A(chǔ)到臨床完整科研鏈，首創(chuàng)“醫(yī)-學(xué)-政-企”機(jī)制，獲國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng) 9 項(xiàng)，臨床核心指標(biāo)全國(guó)領(lǐng)先，是國(guó)內(nèi)效率最高的大型公立醫(yī)院之一和“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療”先行者。

1.Zhu, Y., Zheng, S., Shao, Y.et al. Fragmentomic liquid biopsy enables early breast cancer detection, molecular subtyping and lymph node assessment. Nat Commun 17, 2276 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70204-w

2.https://zucc.zju.edu.cn/2020/1105/c54377a2214627/page.htm

3.https://www.thermofisher.cn/blog/accelerating-science-in-china/cfdna-vs-ctdna/

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