自新冠疫情暴發(fā)以來，新冠病毒（SARS-CoV-2）、流感病毒與呼吸道合胞病毒（RSV）的交替或疊加流行，給全球醫(yī)療系統(tǒng)帶來巨大壓力。聯(lián)合疫苗通過一次接種即可實現(xiàn)多重疾病防護，具有減少注射次數(shù)、提高接種依從性、擴大免疫覆蓋率、成本效益優(yōu)良等多重優(yōu)勢，已成為世界衛(wèi)生組織（WHO）、全球疫苗免疫聯(lián)盟（Gavi）等機構重點倡導的研發(fā)方向?；趍RNA疫苗技術研發(fā)可抵御多種呼吸道病原體的高效聯(lián)合疫苗，是具備可行性的重要攻關方向，而抗原間免疫干擾、免疫持久性仍是當前面臨的關鍵挑戰(zhàn)。

針對上述挑戰(zhàn)，夏寧邵、李少偉團隊依托mRNA技術平臺，設計并構建了一款針對三種呼吸道病毒、包含8種抗原組分的SIR聯(lián)合疫苗，涵蓋新冠病毒3種變異株的受體結合域（RBD），流感病毒的4種代表性亞型（H1N1、H3N2、B/Victoria、B/Yamagata）的血凝素頭部區(qū)（HAhr），以及RSV的融合前F蛋白（pre-F），在抗原廣譜性和免疫增強方面形成了獨特優(yōu)勢。為進一步增強免疫反應，團隊在SIR聯(lián)合疫苗基礎上引入了TLR-9激動劑CpG-ODN 1018，最終獲得優(yōu)化版SIRC疫苗。CpG-ODN 1018的加入顯著延長了抗原在注射部位的表達時間，增強Th1型免疫應答，在不破壞各抗原免疫平衡的前提下，實現(xiàn)了對三種病毒抗原的免疫增強。

研究顯示，SIRC疫苗在小鼠模型中可高效誘導針對三種病毒的體液免疫與細胞免疫應答。其誘導產(chǎn)生的結合抗體、中和抗體滴度與單價疫苗相當或者更高；在細胞免疫方面，SIRC疫苗誘導的針對三種的病毒的IFN-γ? T細胞應答，較SIR疫苗最高提升約4.5倍，較單價疫苗最高提升約10倍，并成功誘導CD4?和CD8?效應記憶T細胞（TEM）形成，為長期免疫保護奠定基礎。安全性評價顯示SIRC疫苗安全性和耐受性良好。針對新冠病毒，SIRC免疫組誘導了針對新冠病毒變異株的交叉中和抗體，CD4?T細胞免疫反應顯著高于SIR免疫組；在A/California/04/2009 (H1N1)、A/Beijing/32/1992 (H3N2)、B/Brisbane/60/2008 (B/Victoria)和B/Florida/4/2006 (B/Yamagata)等四種流感病毒株的致死性攻毒實驗中，SIRC疫苗組受試小鼠全部存活，防護效果優(yōu)于單獨的流感疫苗；在RSV攻毒實驗中，SIRC免疫組小鼠肺部病毒滴度和組織病理學評分顯著優(yōu)于單價RSV疫苗。綜上，相較于未添加佐劑的SIR疫苗，SIRC在抗體水平、細胞免疫和保護效果方面均表現(xiàn)更加出色，證明了CpG佐劑在聯(lián)合疫苗中的關鍵增強作用。

圖 SIRC聯(lián)合疫苗誘導針對新冠病毒、流感病毒和RSV的免疫應答

總而言之，該研究成功開發(fā)了一種同時靶向新冠病毒、流感病毒及RSV的八價mRNA聯(lián)合疫苗，并驗證了技術可行性，為多病原體聯(lián)合mRNA疫苗設計構建了全新框架。團隊通過創(chuàng)新的佐劑-抗原優(yōu)化策略，有效破解了多抗原聯(lián)合中的關鍵難題——抗原競爭與Th1免疫極化，實現(xiàn)了各抗原組分的免疫平衡與協(xié)同增強。面對呼吸道病毒疊加流行常態(tài)化的嚴峻挑戰(zhàn)，SIRC疫苗為“一針三防”提供了可行的技術路徑。值得一提的是，團隊前期基于已上市戊肝疫苗顆粒開發(fā)了一種“即插即用”式聯(lián)合疫苗平臺p239：NB-RHF，同樣實現(xiàn)了對新冠、流感、RSV和戊肝病毒的聯(lián)合保護（Nat Biomed Eng 2025）。兩種方案分別利用蛋白納米顆粒平臺的模塊化組裝優(yōu)勢和mRNA平臺的抗原組合靈活性，展現(xiàn)了聯(lián)合疫苗應對呼吸道病毒疊加流行的多元化技術路徑。

文章鏈接

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c14408

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撰寫| CNS生物學術前沿

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice