3月31日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示顯示，強(qiáng)生公司（Johnson & Johnson）申報的1類新藥JNJ-88549968注射液獲批臨床，擬開發(fā)治療骨髓增殖性腫瘤。公開資料顯示，這是強(qiáng)生在研的一款靶向CALRmut×CD3的雙特異性T細(xì)胞重定向抗體。

骨髓增殖性腫瘤（MPNs）是起源于造血干細(xì)胞（HSC）區(qū)域的克隆性惡性造血系統(tǒng)疾病，其特征為髓系成熟血細(xì)胞的過度生成。

研究表明，JAK2、血小板生成素受體（MPL）和鈣網(wǎng)蛋白（CALR）的突變是MPN發(fā)病機(jī)制中的表型驅(qū)動因素。CALR突變（CALRmut）是MPN中第二常見的突變。CALRmut為插入或缺失突變，導(dǎo)致基因最后一個外顯子發(fā)生移碼，引起KDEL內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留基序缺失，并產(chǎn)生一個由36個氨基酸組成的帶正電荷的C端新抗原。由于KDEL基序的缺失，CALRmut不僅局限于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，而是通過與MPL相互作用轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面，從而持續(xù)激活MPL并發(fā)揮致癌作用。T細(xì)胞參與的免疫療法，如雙特異性CD3重定向抗體，有望在臨床上顯示出令人期待的反應(yīng)率。

根據(jù)早先2023年在ASH大會上的報道，JNJ-88549968是一種靶向CALRmut的T細(xì)胞重定向雙特異性抗體，其通過清除MPN克隆發(fā)揮作用。JNJ-88549968的作用機(jī)制是充當(dāng)CALRmut MPN癌細(xì)胞與T細(xì)胞之間的橋梁，在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，進(jìn)而介導(dǎo)T細(xì)胞對CALRmut癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

臨床前研究表明，JNJ-88549968可識別所有已知CALRmut類型中共有的CALRmut表位，顯示出對CALRmut細(xì)胞系的選擇性結(jié)合，與CALR野生型細(xì)胞無顯著結(jié)合。該產(chǎn)品在體外可實現(xiàn)對CALRmut的選擇性T細(xì)胞活化，并對經(jīng)CALRmut改造的細(xì)胞系產(chǎn)生細(xì)胞毒性；可濃度依賴性地誘導(dǎo)患者來源的CALRmut CD34+細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞毒性。針對所有檢測的CALRmut CD34+癌細(xì)胞，均觀察到JNJ-88549968介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，且該作用與CALR突變類型無關(guān)。研究人員認(rèn)為，該產(chǎn)品有望研發(fā)成為用于治療CALRmut MPN的新型雙特異性T細(xì)胞重定向抗體。

本次該產(chǎn)品在中國獲批臨床，意味著其即將開展針對骨髓增殖性腫瘤的臨床研究。

參考資料：
[1]中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng). From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[2]1777 Discovery of JNJ-88549968, a Novel, First-in-Class CALRmutxCD3 T-Cell Redirecting Antibody for the Treatment of Myeloproliferative Neoplasms.From https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper173430.html

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