作者：趙行

在臨床中，carcinoembryonic antigen（CEA）是我們?cè)偈煜げ贿^(guò)的腫瘤標(biāo)志物了。

看到CEA升高時(shí)，第一反應(yīng)往往是“腫瘤負(fù)荷大了”或“疾病進(jìn)展了”；看到CEA下降，則會(huì)欣慰地認(rèn)為“治療有效”?？梢哉f(shuō)，很多患者對(duì)這個(gè)指標(biāo)牽腸掛肚，甚至是心情的“晴雨表”。

其實(shí)，CEA不僅是我們臨床上最直觀的腫瘤負(fù)荷參考，還藏著許多被忽視的臨床價(jià)值。

今天，就和大家聊聊關(guān)于CEA，那些你不知道的事。

1

CEA與驅(qū)動(dòng)基因：很多人忽略的關(guān)聯(lián)

2017年，一篇發(fā)表在《OncoTargets and Therapy》的回顧性研究納入了442例完全切除的肺腺癌患者，結(jié)果讓人印象深刻：當(dāng)術(shù)前血清CEA水平在21–49 ng/mL時(shí)，EGFR突變率高達(dá)88.2%——這一數(shù)字遠(yuǎn)超我們常規(guī)認(rèn)知中亞洲肺腺癌患者50%左右的突變率。[1]

更早的2014年，《Chinese Medical Sciences Journal》上的一項(xiàng)研究則給出了量化的預(yù)測(cè)價(jià)值：血清CEA異常的患者，攜帶EGFR突變的可能性是CEA正常患者的2.613倍（95% CI: 1.018-6.710）。[2]

這兩個(gè)臨床研究清晰的揭示了CEA與EGFR突變的關(guān)系，讓我們?cè)倬x下開(kāi)頭浙江省腫瘤醫(yī)院在2017年發(fā)表的這篇文章，在細(xì)節(jié)中體會(huì)更多的發(fā)現(xiàn)。文章回顧了442例完全切除的肺腺癌患者（IA-IIIA期），旨在探討術(shù)前CEA水平與病理亞型、EGFR突變、ALK融合的相關(guān)性。我們來(lái)看下面這張表：

CEA在超過(guò)20這個(gè)指標(biāo)后，EGFR突變概率有了明顯提升（高達(dá)74.3%）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示，高CEA（>20 ng/mL）是EGFR突變的獨(dú)立相關(guān)因素（P < 0.001）。

但是在超過(guò)50這個(gè)數(shù)值后，EGFR突變率反而下降。這是為什么呢？

首先，CEA：21-49組（88.2%）確實(shí)是最高的。這個(gè)區(qū)間樣本量雖小（17例），但確實(shí)富集了EGFR突變，尤其是Exon 19突變率高達(dá)52.9%，遠(yuǎn)高于其他組。作者推測(cè)這可能與EGFR突變通路激活后上調(diào)CEA表達(dá)的程度有關(guān)，可能是“中度升高”代表了純粹的驅(qū)動(dòng)基因依賴。

而≥50組（61.1%）組，為什么反而下降了？這不是說(shuō)突變率真的跌了，而是要考慮“分母”的變化。首先，樣本量?。?≥50組只有18例，統(tǒng)計(jì)波動(dòng)大。其次，腫瘤負(fù)荷與異質(zhì)性決定了，CEA極高的患者（>100甚至>500），往往腫瘤負(fù)荷極大，或合并了其他病理成分（如實(shí)體型、壞死、炎癥），甚至可能混入了極少數(shù)非腺癌成分。雖然腫瘤主體仍是EGFR突變，但由于CEA值被“撐得極高”，導(dǎo)致分母（CEA極高的人群）中，可能混入了一些雖然CEA高但不是EGFR突變的患者（如ALK融合或其他類型）。

最后還有彩蛋，在原文≥50組中，ALK融合率是最高的（11.1%）。這提示，當(dāng)CEA極高時(shí)，雖然EGFR突變?nèi)允侵髁?，但ALK融合的比例也上來(lái)了，這可能拉低了EGFR突變的百分比。

所以，不是“CEA超過(guò)49突變率就下降”，而是在這個(gè)數(shù)據(jù)集中，21-49是EGFR突變最“純”的區(qū)間；CEA極高時(shí)，雖然EGFR突變絕對(duì)數(shù)量不少，但可能混雜了其他驅(qū)動(dòng)基因（如ALK）或其他病理類型，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)上的百分比略有下降。

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這個(gè)對(duì)我們臨床有幾點(diǎn)啟示：

1.如果看到一個(gè)肺腺癌患者CEA在20-50 ng/mL左右，可以相對(duì)有信心的吃上靶向藥：這個(gè)患者EGFR突變的可能性極高（接近90%）！

2.如果CEA > 50，雖然EGFR突變率可能略有波動(dòng)，但仍應(yīng)高度懷疑EGFR突變，同時(shí)警惕ALK融合的可能性。（ALK融合患者的CEA水平差異較大——有的很低，有的極高，這可能與ALK融合的病理類型往往伴實(shí)體型或印戒細(xì)胞特征有關(guān)。）

3.當(dāng)我們看到一個(gè)肺腺癌患者CEA顯著升高時(shí)，除了想到“病情進(jìn)展”，還應(yīng)該多關(guān)注下患者的基因檢測(cè)報(bào)告，這一類患者的EGFR突變概率更高，是否存在檢測(cè)的假陰性錯(cuò)過(guò)了治療機(jī)會(huì)？

當(dāng)然，CEA并不能完美預(yù)測(cè)EGFR突變——該研究的ROC曲線下面積僅為0.608，說(shuō)明它不是一個(gè)理想的單一預(yù)測(cè)指標(biāo)。[2]但結(jié)合其他臨床特征（如女性、非吸煙、亞裔），CEA可以成為我們判斷驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)的一塊重要拼圖。

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臨床實(shí)際：CEA與影像學(xué)的“不同步”

這是臨床靶向治療隨訪中最常見(jiàn)的困惑之一，部分口服TKI的肺腺癌患者，CEA在緩慢上升，但復(fù)查影像學(xué)卻沒(méi)有發(fā)生明顯的疾病進(jìn)展——我們到底該不該緊張？該不該換藥？

多項(xiàng)研究證實(shí)，這并非罕見(jiàn)情況。廣東省肺癌研究所2015年發(fā)表的一項(xiàng)研究[3]，在209例接受EGFR-TKI治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，觀察到27例患者出現(xiàn)CEA升高但無(wú)影像學(xué)進(jìn)展證據(jù)。也就是說(shuō)，大約每8例CEA升高的患者中，就有1例可能面臨這種“解離”困境。

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數(shù)據(jù)解讀：當(dāng)CEA先于影像學(xué)升高

對(duì)于這種情況，我們不能簡(jiǎn)單地將CEA升高等同于“耐藥”，但也不能完全忽視。關(guān)鍵在于理解CEA升高背后的時(shí)間差和量變。

CEA是“預(yù)警信號(hào)”，可比影像學(xué)早數(shù)月：

2017年發(fā)表于《BMC Cancer》的一項(xiàng)研究給出了一個(gè)關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)：對(duì)于最終出現(xiàn)耐藥的患者，血清CEA水平的顯著升高，比CT影像學(xué)能觀察到的進(jìn)展平均提前了約4.5個(gè)月。[4]這意味著，CEA的上升往往是腫瘤生物學(xué)行為發(fā)生改變的第一個(gè)“信號(hào)彈”，只是影像學(xué)還未捕捉到形態(tài)學(xué)的變化。

實(shí)際上，CEA的變化甚至早于ctDNA：

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院通過(guò)隨訪血清腫瘤標(biāo)志物（STMs）[5]，包括CEA,CA125,CA153,NSE,CYFRA21-1,SCC六種肺癌腫瘤標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)：

也就是說(shuō)，血清腫瘤標(biāo)志物（STMs）的變化甚至可以比ctDNA更早提示“分子進(jìn)展”，是更早的預(yù)警信號(hào)。（當(dāng)然，試驗(yàn)中STMs是每月檢測(cè)，但ctDNA并未做到同樣高頻，因此無(wú)法精確判斷STMs與ctDNA拐點(diǎn)之間的“真實(shí)時(shí)間差”。）

警惕“爆發(fā)性進(jìn)展”的風(fēng)險(xiǎn)：

同樣是這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CEA水平升高超過(guò)正常值上限的16.2倍時(shí)，預(yù)示著疾病快速進(jìn)展（即“爆發(fā)性進(jìn)展”）的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（HR=5.77）。這提示我們，對(duì)于CEA的“量變”需要設(shè)定一個(gè)警戒線。

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機(jī)制探討：為什么CEA會(huì)先漲？

最有說(shuō)服力的發(fā)現(xiàn)來(lái)自2025年發(fā)表于《Cancer Medicine》的一項(xiàng)研究，它從機(jī)制上解釋了為何部分患者CEA升高但影像學(xué)穩(wěn)定。

研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI耐藥細(xì)胞會(huì)發(fā)生一種叫做上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的變化[6]。在EMT過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞的形態(tài)和黏附特性發(fā)生改變，但體積可能尚未增大到影像學(xué)可識(shí)別的程度。

更重要的是，EMT過(guò)程伴隨CEACAM5（CEA的編碼基因）表達(dá)的下降。這解釋了為何有些患者在影像學(xué)確認(rèn)進(jìn)展時(shí)，CEA反而可能不高——腫瘤已經(jīng)“改頭換面”，不再產(chǎn)生那么多CEA了。

還有個(gè)值得注意的點(diǎn)就是，靶向治療組中，基線CEA ≥ 5 ng/mL與更差的OS顯著相關(guān)（HR=1.45, p=0.05），也就是說(shuō)CEA陽(yáng)性的患者更容易合并EGFR突變，但是CEA陰性，也就是初診時(shí)CEA就不高的患者如果合并EGFR突變，那么這部分患者的預(yù)后要比初診時(shí)CEA升高的患者還要好。

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臨床對(duì)策：我們?cè)撛趺崔k？

基于以上證據(jù)，當(dāng)遇到CEA緩慢上升但影像學(xué)穩(wěn)定的患者時(shí)，我們可以采取以下策略：

1

穩(wěn)住心態(tài)，

不必急于換藥：

廣東省肺癌研究所的這個(gè)研究給了我們一個(gè)非常重要的定心丸[3]——前文中27例CEA升高但影像學(xué)無(wú)進(jìn)展的患者，均繼續(xù)原TKI治療直至影像學(xué)確認(rèn)進(jìn)展才調(diào)整方案，其中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間達(dá)到了24.3個(gè)月（范圍3-111個(gè)月）。這說(shuō)明，單純CEA升高而盲目換藥，可能會(huì)讓患者錯(cuò)失相當(dāng)長(zhǎng)一段疾病穩(wěn)定期。這其中，最長(zhǎng)的一個(gè)患者CEA升高繼續(xù)原方案口服TKI竟然又維持了111個(gè)月，也就是超過(guò)9年的時(shí)間！

2

觀察CEA的動(dòng)態(tài)趨勢(shì)，

而非單次數(shù)值：

2015年的一項(xiàng)研究對(duì)CEA的變化趨勢(shì)做了精細(xì)分層，可以作為預(yù)后的參考[7]：

• 最佳模式：用藥1個(gè)月后CEA下降>35%，且最低點(diǎn)時(shí)恢復(fù)正常（中位PFS 14.3個(gè)月）
• 中等模式：用藥1個(gè)月后CEA下降>35%，但未恢復(fù)正常（中位PFS 10.6個(gè)月）
• 最差模式：用藥1個(gè)月后CEA下降<35%或反而升高（中位PFS 7.1個(gè)月）

3

在CEA升高后，要拓寬監(jiān)測(cè)指標(biāo)：

關(guān)注血清腫瘤標(biāo)志物（STMs），包括CEA,CA125,CA153,NSE,CYFRA21-1,SCC等肺癌腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化，來(lái)提前預(yù)警有無(wú)病理的轉(zhuǎn)化及了解可能的耐藥機(jī)制。

綜上，CEA，這個(gè)我們每天都在看的指標(biāo)，就像一位熟悉的陌生人。

它不完美——不能取代組織病理，不能取代基因檢測(cè)；但它也不簡(jiǎn)單——背后隱藏著驅(qū)動(dòng)基因、病理亞型、治療療效、耐藥機(jī)制的密碼。

我們既要警惕CEA升高的“壞消息”，也要讀懂CEA背后的“好消息”；既要看到數(shù)值的變化，也要去多思考變化背后的生物學(xué)本質(zhì)。

當(dāng)CEA與影像學(xué)“打架”時(shí)，不急于站隊(duì)，而是多和臨床醫(yī)生溝通現(xiàn)在的病情評(píng)估狀態(tài)。有時(shí)候，CEA就像孩子的成績(jī)單一樣，你不能太看重它，但你也絕對(duì)不能忽視它。

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參考文獻(xiàn)

1. Wang Z, Yang S, Lu H. Preoperative serum carcinoembryonic antigen levels are associated with histologic subtype, EGFR mutations, and ALK fusion in patients with completely resected lung adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2017;10:3345-3351.

2. Pan YQ, Shi WW, Xu DP, et al. Associations between epidermal growth factor receptor gene mutation and serum tumor markers in advanced lung adenocarcinomas: a retrospective study. Chin Med Sci J. 2014;29(3):156-161.

3. 鐘文昭, 李巍, 董嵩, 等. 血清CEA水平在EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌的應(yīng)用價(jià)值. 臨床與病理雜志. 2015;35(6):951-959.

4. Gao Y, Song P, Li H, et al. Elevated serum CEA levels are associated with the explosive progression of lung adenocarcinoma harboring EGFR mutations. BMC Cancer. 2017;17(1):484.

5. Chen, Z., Liu, L., Zhu, F., Cai, X., Zhao, Y., Liang, P., Ou, L., Zhong, R., Yu, Z., Li, C., Li, J., Xiong, S., Feng, Y., Cheng, B., Liang, H., Xie, Z., Liang, W., & He, J. (2022). Dynamic monitoring serum tumor markers to predict molecular features of EGFR-mutated lung cancer during targeted therapy. Cancer medicine, 11(16), 3115–3125. https://doi.org/10.1002/cam4.4676.

6. Kuo YS, Zheng MY, Shieh YS, et al. Prognostic and Monitoring Utility of Serum CEA in Lung Adenocarcinoma: Differential Roles in EGFR-TKI and Chemotherapy Treatments. Cancer Medicine. 2025;

7. Chen, Y. M., Lai, C. H., Chang, H. C., Chao, T. Y., Tseng, C. C., Fang, W. F., Wang, C. C., Chung, Y. H., Huang, K. T., Chen, H. C., Chang, Y. C., & Lin, M. C. (2015). Baseline, Trend, and Normalization of Carcinoembryonic Antigen as Prognostic Factors in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Nonsmall Cell Lung Cancer Patients Treated With First-Line Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors. Medicine, 94(50), e2239. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000002239

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