近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Influence of USP15 and its derived-peptide on non-small cell lung cancer immune evasion via regulating PD-L1 stability”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) USP15 是 PD-L1 的一種新型去泛素化酶。從機(jī)制上講，USP15 通過抑制 PD-L1 的泛素化和降解來結(jié)合并穩(wěn)定非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的 PD-L1。從功能上講，USP15 在體外抑制 T 細(xì)胞殺傷非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的能力，并通過減少腫瘤微環(huán)境中 CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量和活化來促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌在小鼠中的免疫逃逸。研究人員開發(fā)了一種 10 個(gè)氨基酸長(zhǎng)的 USP15 衍生肽 U10，它通過破壞 USP15 和 PD-L1 的相互作用成功降解 PD-L1，在體外和小鼠體內(nèi)顯著抑制非小細(xì)胞肺癌的免疫逃逸，并增強(qiáng) PD-1 單克隆抗體在小鼠中的抗非小細(xì)胞肺癌效果。此外，USP15 和 PD-L1 在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)水平顯著高于正常肺組織，并且呈正相關(guān)。USP15 和 PD-L1 蛋白的組合優(yōu)于單獨(dú)的蛋白，用于預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌中 PD-1 單克隆抗體免疫治療的療效和患者預(yù)后。

非小細(xì)胞肺癌治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑的挑戰(zhàn)與需求

01

肺癌仍是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占 80% 至 85% 的病例。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的發(fā)展，尤其是靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）及其配體 PD-L1 免疫檢查點(diǎn)的療法，改變了 NSCLC 的治療格局，并在某些患者中提供了持久的臨床反應(yīng)。然而，大多數(shù)患者要么對(duì) ICIs 無反應(yīng)，要么最終產(chǎn)生耐藥性，這凸顯了闡明 NSCLC 中上調(diào) PD-L1 表達(dá)的分子機(jī)制以及制定旨在提高抗 PD-1/PD-L1 抗體療法療效的策略的迫切需求。

U10聯(lián)合PD-1單抗在免疫健全小鼠中對(duì)非小細(xì)胞肺癌的抑制作用優(yōu)于單獨(dú)治療

02

U10 通過降解 PD-L1 來阻斷 PD-L1 和 PD-1 免疫檢查點(diǎn)，其機(jī)制與 PD-1 單克隆抗體不同，后者是通過破壞 PD-L1 和 PD-1 之間的相互作用來發(fā)揮作用的。因此，研究人員推測(cè) U10 與 PD-1 單克隆抗體聯(lián)合使用時(shí)的抗癌效果優(yōu)于單獨(dú)使用。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，將 LLC 細(xì)胞皮下接種到免疫功能正常的鼠體內(nèi)。接種 7 天后，荷瘤鼠接受腹腔注射 CPP-U10 和/或 PD-1 單克隆抗體治療，對(duì)照組則接受腹腔注射 CPP 和大鼠 IgG2a。初次治療 12 天后，研究人員評(píng)估了 CPP-U10 和/或 PD-1 單克隆抗體的腫瘤抑制功能，觀察到 CPP-U10 和 PD-1 單克隆抗體均能抑制植入腫瘤的生長(zhǎng)并延長(zhǎng)荷瘤鼠的存活時(shí)間，其中 CPP-U10 的療效優(yōu)于 PD-1 單克隆抗體。重要的是，聯(lián)合使用 CPP-U10 和 PD-1 單克隆抗體比單獨(dú)使用任何一種藥物都具有更好的療效和更長(zhǎng)的存活時(shí)間。

為評(píng)估 U10 聯(lián)合 PD-1 單克隆抗體對(duì)非小細(xì)胞肺癌免疫逃逸的影響，研究人員檢測(cè)了植入腫瘤中浸潤(rùn) CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量和活性。流式細(xì)胞術(shù)顯示，CPP-U10 或 PD-1 單克隆抗體治療顯著增加了腫瘤浸潤(rùn) CD8+T 細(xì)胞、GZMB+CD8+T 細(xì)胞、IFN-γ+CD8+T 細(xì)胞、TNF-α+CD8+T 細(xì)胞和 Ki67+CD8+T 細(xì)胞的比例。與單獨(dú)治療相比，CPP-U10 與 PD-1 單克隆抗體聯(lián)合治療更顯著地增加了這些腫瘤浸潤(rùn) T 細(xì)胞的數(shù)量。同樣，多重免疫熒光成像顯示，CPP-U10 與 PD-1 單克隆抗體聯(lián)合治療在增加植入腫瘤中 CD8+T 細(xì)胞和 CD8+GZMB+T 細(xì)胞的密度方面效果更明顯?？傊?，這些結(jié)果表明，U10 聯(lián)合 PD-1 單克隆抗體的抗非小細(xì)胞肺癌活性優(yōu)于單獨(dú)治療，其機(jī)制是通過抑制腫瘤免疫逃逸。

U10 聯(lián)合 PD-1 單克隆抗體在免疫功能正常小鼠中的抗非小細(xì)胞肺癌作用

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/4/e014233-35

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