編輯丨王多魚

排版丨水成文

長鏈非編碼 RNA（lncRNA）在機(jī)體衰老和細(xì)胞衰老過程中調(diào)控轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳程序。然而，目前還沒有全面的研究系統(tǒng)地整合多層面的分析來揭示它們多樣化的調(diào)控作用。此外，具有治療年齡相關(guān)疾病潛力的 lncRNA 仍未得到探索。

近日，北京大學(xué)韓敬東教授團(tuán)隊(duì)（博士研究生朱壽軒、博士后營孫陽為論文共同第一作者）在 Nature 子刊Nature Aging上發(fā)表了題為：Multiomic single-cell perturbation screens reveal critical lncRNA regulators of senescence 的研究論文。

該研究利用單細(xì)胞多組學(xué)擾動建立了衰老相關(guān) lncRNA 多組學(xué)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)一步揭示了 lncRNAHOTAIRM1的抗衰老分子機(jī)制，此外，基于 AAV 的 HOTAIRM1 過表達(dá)，能夠減輕老年小鼠的纖維化，緩解組織損傷，并促進(jìn)細(xì)胞增殖，突顯了其抗衰老治療潛力。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用基于 Perturb-seq 的 CRISPR–dCas9–KRAB 敲低系統(tǒng)結(jié)合單細(xì)胞多組學(xué)分析，從而能夠同時進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組和染色質(zhì)可及性分析，系統(tǒng)性篩選出了 32 種高豐度、具有獨(dú)立啟動子的衰老及細(xì)胞衰老相關(guān)長鏈非編碼 RNA（PtbAlnc）。

這項(xiàng)分析揭示了此前未被表征的 lncRNA 在衰老調(diào)控中的關(guān)鍵作用，并通過計(jì)算和實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了驗(yàn)證。這些 lncRNA 通過單細(xì)胞 ATAC 測序模塊中多樣但有重疊的表觀遺傳基序來調(diào)控不同的單細(xì)胞 RNA 測序模塊。其中，HOTAIRM1是一種與 DNA 修復(fù)相關(guān)的 PtbAlnc，它通過與 BANF1 和 p53 在凝聚體內(nèi)雙鏈斷裂位點(diǎn)協(xié)同作用來穩(wěn)定 DNA 修復(fù)，其缺乏會損害 DNA 修復(fù)，并引發(fā) p53 介導(dǎo)的細(xì)胞衰老。

HOTAIRM1 協(xié)調(diào) DNA 修復(fù)并調(diào)控 p53 介導(dǎo)的細(xì)胞衰老

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，在自然衰老小鼠（20 月齡）的肺部，腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的 HOTAIRM1 過表達(dá)能夠減輕纖維化，緩解組織損傷，并促進(jìn)細(xì)胞增殖，突顯了其抗衰老治療潛力。

總的來說，該研究建立了一套面向衰老相關(guān) lncRNA 研究的單細(xì)胞多組學(xué)解析范式，不僅深化了對 lncRNA 調(diào)控衰老機(jī)制的認(rèn)識，也為衰老相關(guān)疾病的干預(yù)提供了潛在新靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01100-7