撰文 | 阿童木

線粒體是細胞能量代謝的核心樞紐，負責將多種碳源轉化為ATP。葡萄糖經(jīng)糖酵解在細胞質中生成丙酮酸，而乳酸與部分氨基酸也可通過不同代謝途徑轉化為丙酮酸，共同構成線粒體氧化代謝的重要底物來源。丙酮酸進入線粒體基質后，經(jīng)丙酮酸脫氫酶復合體轉化為乙酰輔酶A，進入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）被逐步氧化為CO2，并伴隨生成還原當量NADH和FADH?。這些高能電子載體將電子輸送至電子傳遞鏈，驅動質子跨內膜轉運，建立跨膜電化學梯度，最終通過氧化磷酸化合成ATP【1】。

乳酸傳統(tǒng)上被視為糖酵解的“終產(chǎn)物”，由乳酸脫氫酶（LDH）催化丙酮酸還原生成，并通過單羧酸轉運蛋白在細胞與組織間循環(huán)，實現(xiàn)碳源與還原力的再分配【2】。然而，近年來越來越多的研究表明，乳酸不僅是代謝中間體，還是重要的信號分子，可通過調節(jié)細胞內氧化還原狀態(tài)、激活G蛋白偶聯(lián)受體以及參與蛋白質乳?；确g后修飾過程，廣泛影響細胞功能【2】。

在此基礎上，“細胞內乳酸穿梭”模型進一步提出，乳酸可直接進入線粒體并被氧化利用，從而在細胞不同區(qū)室之間實現(xiàn)碳流與能量的耦聯(lián)【3】。然而，這一模型始終存在爭議【2】。一方面，部分研究支持線粒體內存在乳酸氧化機制；另一方面，也有證據(jù)認為乳酸必須在胞質中先轉化為丙酮酸后方可被線粒體利用。這一分歧在一定程度上反映了現(xiàn)有實驗方法的局限性。因此，一個關鍵問題始終亟待解決：乳酸究竟是線粒體的直接燃料，還是一種被細胞主動調控的代謝產(chǎn)物？

近日，智利科學研究中心（CECs）的L. Felipe Barros與Pamela Y. Sandoval實驗室等在Cell Metabolism雜志發(fā)表了題為Mitochondrial lactate venting limits oxidative stress的研究文章，提出哺乳動物線粒體并不利用乳酸供能，反而通過基質內LDH將丙酮酸轉化為乳酸，并通過依賴MPC參與的轉運通路將其外排。在高還原狀態(tài)或低氧條件下，這一過程顯著增強，通過再生NAD?、降低還原當量積累，從而緩解電子傳遞鏈壓力并抑制活性氧（ROS）產(chǎn)生?；诖?，作者提出“乳酸泄壓閥（lactate vent）”模型，將乳酸重新定義為調控線粒體氧化還原穩(wěn)態(tài)（NADH/NAD?平衡與ROS水平）的關鍵分子。

研究首先利用基因編碼的乳酸熒光傳感器，在多種細胞類型中直接檢測到線粒體基質內存在穩(wěn)態(tài)的乳酸庫存，其濃度約為0.6至1.5 mM。該乳酸庫能夠在數(shù)秒內響應細胞外乳酸或葡萄糖濃度變化，并與胞質乳酸水平保持同步。這一結果表明，線粒體并非乳酸隔絕區(qū)，而是與胞質之間存在快速交換的動態(tài)系統(tǒng)。體內實驗進一步顯示，小鼠皮層神經(jīng)元線粒體中的乳酸水平可隨血乳酸的生理波動同步改變，提示該過程具有生理相關性。

在確認線粒體內存在乳酸池后，作者進一步解析其來源與轉運機制。通過透化質膜的方法直接研究線粒體，作者發(fā)現(xiàn)乳酸攝取呈典型的飽和動力學特征，并存在反式加速現(xiàn)象，提示其依賴特定載體介導。藥理學實驗顯示，抑制質膜單羧酸轉運蛋白對線粒體乳酸攝取影響有限，而線粒體丙酮酸載體抑制劑UK5099則顯著抑制該過程。進一步的遺傳學證據(jù)表明，MPC2缺失可使乳酸攝取降低約一半，說明MPC在乳酸跨線粒體內膜轉運過程中發(fā)揮重要作用。

進一步實驗揭示，線粒體不僅能夠攝取乳酸，還具備生成乳酸的能力。在高濃度丙酮酸存在條件下，線粒體基質內可產(chǎn)生乳酸，這一過程在MPC缺失時顯著受阻。該結果提示，線粒體基質中存在功能性LDH活性，可催化丙酮酸向乳酸的轉化，構成一個此前未被充分認識的代謝通路。

然而，盡管線粒體能夠攝取并生成乳酸，關鍵問題在于乳酸是否能夠作為氧化底物驅動呼吸。通過監(jiān)測NADH/FAD自發(fā)熒光變化以及基質pH（電子傳遞鏈活性的指標），研究發(fā)現(xiàn)丙酮酸或谷氨酸/蘋果酸可迅速激活電子傳遞鏈，而乳酸在相同條件下均未引起任何可檢測的變化。在HEK293細胞及神經(jīng)元中，無論線粒體處于何種能量狀態(tài)，乳酸均無法有效驅動呼吸鏈活性。這一結果直接否定了乳酸作為線粒體燃料的功能假設。

在此基礎上，作者將研究重點轉向乳酸生成的功能意義。多項實驗表明，無論在透化細胞體系還是分離線粒體中，在底物存在條件下均可觀察到乳酸向胞外釋放。胞外乳酸傳感器進一步證實，在能量化神經(jīng)元中，丙酮酸刺激可誘導乳酸釋放。與此同時，阻斷MPC會導致線粒體基質乳酸積累，并伴隨過氧化氫水平顯著升高。這一現(xiàn)象在輕度缺氧條件下更為明顯，而缺氧本身也可促進線粒體乳酸生成。

從機制上看，丙酮酸向乳酸的轉化過程伴隨著NADH被氧化為NAD?。因此，當線粒體處于高NADH/NAD?比或電子傳遞鏈受限的狀態(tài)時，通過將丙酮酸還原為乳酸并外排，可以有效再生NAD?，減少還原當量在電子傳遞鏈中的積累，從而降低電子泄漏并抑制ROS生成。在這一框架下，乳酸不再是單純的代謝副產(chǎn)物，而成為一種用于調節(jié)線粒體氧化還原平衡的關鍵“緩沖器”。

基于上述結果，作者提出“乳酸泄壓閥”模型：在線粒體處于高還原壓力或低氧環(huán)境時，基質內LDH將丙酮酸轉化為乳酸，并通過依賴MPC的轉運機制將其輸出，從而快速降低NADH水平并緩解氧化壓力。與傳統(tǒng)通過解偶聯(lián)蛋白耗散能量的機制不同，這一過程不依賴氧氣，也不會以熱量形式消耗能量，而是以乳酸形式實現(xiàn)還原當量的轉移與再分配。

綜上所述，本研究重塑了乳酸在線粒體代謝中的角色，證明了乳酸并非線粒體的燃料，而是一種在代謝壓力下被主動生成并輸出的調節(jié)性產(chǎn)物。通過建立LDH–MPC耦聯(lián)的乳酸外排通路，細胞能夠在維持能量代謝的同時有效控制氧化應激。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解細胞如何應對低氧與代謝失衡提供了新的理論框架，也為腫瘤代謝、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及免疫代謝等領域的研究提供了重要啟示。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.02.020

制版人： 十一

參考文獻

1. Martínez-Reyes I, Chandel N S. (2020) Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease.Nat. Comm., 11(1): 102.

2. Glancy, B., et al. (2021). Mitochondrial lactate metabolism: history and implications for exercise and disease.J. Physiol.599, 863–888.

3. Brooks, G.A. (2018). The science and translation of lactate shuttle theory.Cell Metab. 27, 757–785.

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