美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)近日宣布，他們研發(fā)出一種通過鼻腔給藥的結(jié)核?。═B）治療性DNA疫苗，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出加速清除結(jié)核分枝桿菌、減輕肺部炎癥并在停藥后降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的效果。相關(guān)研究已發(fā)表于《臨床研究雜志》（The Journal of Clinical Investigation）。研究人員指出，這一全新疫苗策略瞄準(zhǔn)了結(jié)核菌最棘手的“防線”之一——能夠在抗生素治療下長期存活并導(dǎo)致復(fù)發(fā)的耐藥“持留菌”（persisters）。

世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球約四分之一人口、約20億人處于無癥狀的結(jié)核潛伏感染狀態(tài)。僅在2024年，就有超過1000萬人發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病，約120萬人死于該病，使結(jié)核病繼續(xù)成為由單一病原體引起的首要致死性傳染病。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療需要長期、多藥聯(lián)合方案，療程漫長且依從性差，耐藥菌株仍在蔓延，因此世衛(wèi)組織一直呼吁開發(fā)可與藥物聯(lián)合使用的治療性疫苗，以縮短療程并改善療效。

在這項(xiàng)新研究中，約翰斯·霍普金斯醫(yī)學(xué)和約翰斯·霍普金斯布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院的研究人員設(shè)計(jì)了一種鼻腔給藥的治療性DNA疫苗，將兩個(gè)基因“拼接”為一體，以誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)專門識(shí)別并清除耐藥持留菌。論文第一作者、約翰斯·霍普金斯結(jié)核病研究中心成員、醫(yī)學(xué)院助理教授Styliani Karanika介紹說，當(dāng)該疫苗與一線抗結(jié)核藥物方案聯(lián)合使用時(shí)，感染小鼠體內(nèi)的結(jié)核菌被更快清除，肺部炎癥減輕，并在停藥后顯著降低疾病復(fù)發(fā)。在與貝達(dá)喹啉、Pretomanid和利奈唑胺組成的強(qiáng)效三聯(lián)藥物方案合用時(shí)，該疫苗同樣增強(qiáng)了藥物療效，提示其也有望輔佐耐藥結(jié)核病治療，幫助機(jī)體應(yīng)對(duì)難治病例。

據(jù)介紹，這一疫苗將結(jié)核菌基因relMtb與人體趨化因子基因Mip3α融合，通過鼻腔進(jìn)行給藥，借助多重免疫學(xué)機(jī)制發(fā)揮作用。結(jié)核分枝桿菌攜帶的relMtb基因會(huì)編碼一種名為RelMtb的蛋白，幫助細(xì)菌在抗生素、低氧和營養(yǎng)匱乏等惡劣環(huán)境下進(jìn)入耐藥持留狀態(tài)，從而長期存活。研究團(tuán)隊(duì)將relMtb與Mip3α融合后，產(chǎn)生了指引信號(hào)，可吸引未成熟樹突狀細(xì)胞前來“捕捉”結(jié)核抗原并遞呈給T細(xì)胞，推動(dòng)機(jī)體發(fā)起更有針對(duì)性的免疫攻擊。與此同時(shí)，鼻腔給藥方式將免疫刺激集中在結(jié)核感染發(fā)生的呼吸道黏膜和肺部，有利于在氣道和肺組織建立持久的局部T細(xì)胞免疫，同時(shí)激發(fā)全身性免疫應(yīng)答。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，這種鼻噴DNA疫苗顯著增加了肺部樹突狀細(xì)胞的募集和激活，并改善了它們與T細(xì)胞之間的相互作用。研究記錄到，接種疫苗后，小鼠在肺內(nèi)及全身范圍均產(chǎn)生了強(qiáng)勁而持久的免疫反應(yīng)，涉及CD4輔助性T細(xì)胞和CD8殺傷性T細(xì)胞等關(guān)鍵效應(yīng)群體。這些免疫應(yīng)答與更快的細(xì)菌清除、更輕的炎癥反應(yīng)和更低的復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，支撐了治療性疫苗與藥物聯(lián)合使用的潛在優(yōu)勢。

在非人靈長類動(dòng)物的試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)將疫苗用于恒河猴，并通過血液與氣道樣本檢測其免疫效果。結(jié)果顯示，這種鼻腔DNA疫苗在恒河猴體內(nèi)誘導(dǎo)出可測量的、針對(duì)結(jié)核抗原的特異性免疫反應(yīng)，既出現(xiàn)在血液循環(huán)中，也出現(xiàn)在呼吸道氣道內(nèi)，其特征與小鼠體內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷下降時(shí)觀察到的免疫模式相似。更為重要的是，這些免疫應(yīng)答至少持續(xù)了六個(gè)月，表明疫苗有望產(chǎn)生較為持久的保護(hù)效應(yīng)。不過，Karanika也強(qiáng)調(diào)，目前在靈長類動(dòng)物中的研究只監(jiān)測了免疫反應(yīng)本身，并未直接測試其對(duì)真實(shí)結(jié)核感染的防護(hù)能力，后續(xù)仍需更多前期研究，方可推進(jìn)到人體臨床試驗(yàn)階段。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，他們的成果支持一種“針對(duì)持留菌的免疫治療”整體思路，即不再單純依賴抗生素殺滅處于快速生長期的細(xì)菌，而是通過疫苗激活宿主免疫系統(tǒng)，主動(dòng)清除難以根除的持留菌群。DNA疫苗本身具有相對(duì)穩(wěn)定、易于規(guī)模化制備等優(yōu)勢，一旦在人體試驗(yàn)中證實(shí)有效與安全，有望成為資源有限國家及高負(fù)擔(dān)地區(qū)可負(fù)擔(dān)的結(jié)核治療補(bǔ)充工具。