近日，清華大學(xué)董家鴻院士&福建醫(yī)科大學(xué)郜峰/翁山耕/劉奇才團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表一項(xiàng)關(guān)于胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）神經(jīng)浸潤(rùn)機(jī)制的重要研究。該研究首次系統(tǒng)闡明了腫瘤細(xì)胞如何“策反”神經(jīng)周圍的雪旺細(xì)胞，為其沿神經(jīng)侵襲鋪路的全新分子機(jī)制，并鎖定了關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)為改善胰腺癌這一“癌王”的預(yù)后帶來(lái)了新的希望。

雪旺細(xì)胞在神經(jīng)浸潤(rùn)陽(yáng)性區(qū)域富集

臨床困境：神經(jīng)浸潤(rùn)——胰腺癌的致命“高速公路”

胰腺癌細(xì)胞促進(jìn)雪旺細(xì)胞去分化

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是惡性程度最高的實(shí)體腫瘤之一，患者五年生存率不足10%。其致命特性之一，便是高達(dá)70-100%的患者會(huì)出現(xiàn)“神經(jīng)浸潤(rùn)”（PNI），即癌細(xì)胞沿著神經(jīng)束擴(kuò)散。神經(jīng)浸潤(rùn)不僅是腫瘤局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的“快車道”，更是導(dǎo)致患者劇烈疼痛和預(yù)后極差的核心因素。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，臨床對(duì)神經(jīng)浸潤(rùn)缺乏有效的預(yù)測(cè)方法和干預(yù)靶點(diǎn)，其起始機(jī)制一直是個(gè)謎。

核心發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞“策反”雪旺細(xì)胞，共建侵襲橋梁

雪旺細(xì)胞誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞惡性進(jìn)展

研究通過(guò)整合臨床樣本的RNA測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細(xì)胞分析，首次在神經(jīng)浸潤(rùn)區(qū)域觀察到一個(gè)顯著現(xiàn)象：一類處于“去分化”狀態(tài)的雪旺細(xì)胞（SCs）特異性富集。雪旺細(xì)胞是外周神經(jīng)的主要膠質(zhì)細(xì)胞，正常情況下負(fù)責(zé)營(yíng)養(yǎng)和支持神經(jīng)元。但在胰腺癌微環(huán)境中，它們被癌細(xì)胞重新編程，回到了類似神經(jīng)損傷后的修復(fù)狀態(tài)。

這就好比腫瘤細(xì)胞策反了神經(jīng)的“守衛(wèi)”雪旺細(xì)胞，讓它們調(diào)轉(zhuǎn)槍口，為腫瘤入侵神經(jīng)“鋪路搭橋”。這些去分化的雪旺細(xì)胞高表達(dá)p75NTR、SOX2、c-Jun等標(biāo)志物，形態(tài)變?yōu)榧?xì)長(zhǎng)、具侵襲性，并展現(xiàn)出強(qiáng)大的遷移能力。

機(jī)制揭秘：PGE2是關(guān)鍵“信號(hào)兵”，驅(qū)動(dòng)雪旺細(xì)胞叛變

共培養(yǎng)體系中PTGES/PGE2的升高與神經(jīng)浸潤(rùn)相關(guān)

那么，腫瘤細(xì)胞發(fā)出的策反指令是什么？通過(guò)多組學(xué)數(shù)據(jù)交叉分析，研究團(tuán)隊(duì)將目光鎖定在前列腺素E合成酶（PTGES）及其產(chǎn)物——前列腺素E2（PGE2）上。他們發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)浸潤(rùn)區(qū)域的核心，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PTGES，其表達(dá)水平與患者PNI狀態(tài)正相關(guān)。

隨后的系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胰腺癌細(xì)胞正是通過(guò)分泌PGE2，驅(qū)動(dòng)了雪旺細(xì)胞的去分化。在共培養(yǎng)體系中，腫瘤細(xì)胞分泌的PGE2能誘導(dǎo)雪旺細(xì)胞形態(tài)改變，并顯著上調(diào)其去分化標(biāo)志物表達(dá)。當(dāng)使用PTGES抑制劑、基因敲低或基因敲除手段阻斷癌細(xì)胞產(chǎn)生PGE2后，雪旺細(xì)胞向腫瘤的定向遷移和神經(jīng)突觸生長(zhǎng)能力被顯著削弱。

被激活的雪旺細(xì)胞如何具體執(zhí)行“鋪路”任務(wù)？研究發(fā)現(xiàn)，在PGE2刺激下，去分化的雪旺細(xì)胞會(huì)大量分泌兩種關(guān)鍵因子：

• 白血病抑制因子（LIF）：一種多效性細(xì)胞因子，可促進(jìn)神經(jīng)重塑和神經(jīng)元存活，為腫瘤細(xì)胞營(yíng)造“親神經(jīng)”的微環(huán)境。

• 金屬蛋白酶ADAMTS-1：能夠降解神經(jīng)周圍的細(xì)胞外基質(zhì)，物理上破壞神經(jīng)束的屏障，為癌細(xì)胞浸潤(rùn)掃清障礙。

在三維共培養(yǎng)和動(dòng)物模型中，使用LIF中和抗體或PTGES抑制劑，都能有效抑制腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)侵襲，并減輕模型動(dòng)物的神經(jīng)功能障礙和髓鞘損傷。

胰腺癌來(lái)源的PGE2誘導(dǎo)雪旺細(xì)胞活化

PGE2促進(jìn)雪旺細(xì)胞分泌LIF和ADAMTS-1以驅(qū)動(dòng)神經(jīng)浸潤(rùn)發(fā)展

研究意義與未來(lái)展望

該研究革新了人們對(duì)神經(jīng)侵潤(rùn)起始機(jī)制的認(rèn)識(shí)：并非癌細(xì)胞先攻擊神經(jīng)，而是它們先“教化”了雪旺細(xì)胞，由后者主動(dòng)創(chuàng)造利于侵襲的條件。這為我們干預(yù)胰腺癌神經(jīng)浸潤(rùn)提供了兩個(gè)極具潛力的新靶點(diǎn)：PTGES/PGE2軸和LIF。相較于傳統(tǒng)靶向COX-2的藥物可能帶來(lái)的心血管和胃腸道副作用，直接靶向下游的PTGES可能更具安全性。同時(shí)，LIF本身也可作為治療靶點(diǎn)或預(yù)測(cè)神經(jīng)浸潤(rùn)的生物標(biāo)志物。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02648-x

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