編者按：黏附型G蛋白偶聯(lián)受體（adhesion GPCRs，aGPCRs）作為GPCR超家族中的重要分支，因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征與復(fù)雜的信號傳導(dǎo)機(jī)制，正逐漸從基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)邁向具有轉(zhuǎn)化潛力的創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)。近年來，隨著冷凍電鏡等結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)的突破，aGPCRs的激活機(jī)制與配體識別逐步被解析，為小分子、多肽及抗體等多種治療模式的開發(fā)提供了重要支撐，也推動該領(lǐng)域進(jìn)入加速發(fā)展階段。面對腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病及代謝性疾病等多重未滿足臨床需求，aGPCRs正展現(xiàn)出開發(fā)“first-in-class”療法的潛力。作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴的合作伙伴，藥明康德持續(xù)助力全球合作伙伴探索包括aGPCR在內(nèi)的前沿靶點(diǎn)，加速創(chuàng)新療法從概念走向臨床。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery對aGPCR的生物學(xué)功能及其藥物開發(fā)潛力進(jìn)行了系統(tǒng)綜述。本文將基于該綜述與公開資料，為讀者介紹該領(lǐng)域與其相關(guān)進(jìn)展。

黏附型G蛋白偶聯(lián)受體（aGPCRs）是一類在結(jié)構(gòu)和功能上均顯著區(qū)別于經(jīng)典GPCR的重要膜蛋白家族。與傳統(tǒng)GPCR一樣，aGPCRs同樣具有經(jīng)典的七跨膜結(jié)構(gòu)域（7TMD），但其最突出的特征在于擁有超長的胞外N端結(jié)構(gòu)域，其中包含GPCR自體蛋白水解誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)域（GAIN domain）。該結(jié)構(gòu)域可介導(dǎo)受體發(fā)生自切割，從而形成由N端片段（NTF）和C端片段（CTF）組成的復(fù)合結(jié)構(gòu)。基于這一獨(dú)特構(gòu)架，aGPCRs能夠通過多種機(jī)制被激活，包括依賴“Stachel”序列的分子內(nèi)激動方式，以及順式（cis，同一細(xì)胞內(nèi)）和反式（trans，跨細(xì)胞）信號傳導(dǎo)。

在功能層面，aGPCRs廣泛參與多種生理與病理過程。有研究表明，這類受體不僅與單基因遺傳病直接相關(guān)，也在多種復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。已被證實(shí)由aGPCR基因突變引發(fā)的單基因疾病包括雙側(cè)額頂多小腦回畸形（BFPP）、II型Usher綜合征以及致死性關(guān)節(jié)攣縮綜合征等，這些疾病多與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常密切相關(guān)。與此同時，研究進(jìn)一步揭示，aGPCRs還參與調(diào)控神經(jīng)精神疾?。ㄈ缫钟?、癲癇、自閉癥譜系障礙）、免疫與炎癥性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、心血管疾?。ㄈ缪“骞δ芘c心肌梗死相關(guān)過程）、代謝性疾?。ㄈ绶逝峙c非酒精性脂肪肝）、腫瘤以及生殖與發(fā)育異常等多個疾病領(lǐng)域。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，aGPCRs在多系統(tǒng)疾病中的作用具有廣泛而深遠(yuǎn)的影響，也因此被認(rèn)為是極具潛力的藥物靶點(diǎn)。

然而，aGPCRs復(fù)雜的生物學(xué)特性也在一定程度上制約了其藥物開發(fā)進(jìn)程。一方面，其激活機(jī)制涉及順式與反式信號傳導(dǎo)、分子內(nèi)激動序列以及機(jī)械力感知等多層級調(diào)控；另一方面，其內(nèi)源性配體尚未完全明確，加之受體本身具有自發(fā)蛋白水解等非典型特征，使得早期研發(fā)進(jìn)展相對緩慢。過去，由于缺乏高分辨率的全長受體結(jié)構(gòu)，研究人員難以精準(zhǔn)捕捉其激活過程中的構(gòu)象變化。近年來，隨著冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)的突破，多個aGPCR與G蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)相繼被解析，包括ADGRG3/GPR97、ADGRG2/GPR64及ADGRD1/GPR133等，這些研究揭示了受體識別類固醇激素及Stachel序列的分子機(jī)制，不僅驗(yàn)證了既有功能研究結(jié)果，也為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）提供了關(guān)鍵支撐。

在此背景下，針對aGPCRs的藥物開發(fā)正逐步拓展至多種治療模式，展現(xiàn)出較高的靈活性與多樣性，主要包括以下幾類：

小分子藥物

小分子藥物主要通過與aGPCR的七跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，約70%的aGPCR家族成員在該區(qū)域具有保守的結(jié)構(gòu)基序，使其能夠識別包括dehydroepiandrosterone（DHEA）、17α-hydroxypregnenolone等在內(nèi)的類固醇激素及其衍生物。其中，糖皮質(zhì)激素藥物beclomethasone被證實(shí)為ADGRG3的直接配體，并在小鼠模型中顯示出減輕類銀屑病癥狀的效果。此外，針對ADGRD1開發(fā)的高選擇性激動劑AP503，可通過激活Gs信號通路促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，在動物模型中展現(xiàn)出改善骨質(zhì)疏松的潛力；另一分子GL64則通過抑制破骨細(xì)胞生成，有助維持骨質(zhì)量。

多肽藥物

多肽類藥物的設(shè)計核心在于模擬aGPCR特有的內(nèi)源性激動序列——Stachel序列。盡管早期相關(guān)多肽在效力和選擇性方面存在一定局限（多為微摩爾級），但隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的深入，該領(lǐng)域已取得顯著進(jìn)展。例如，通過引入非天然氨基酸，研究人員將針對ADGRG2/GPR64的多肽激動劑優(yōu)化為VPM-p15，其親和力提升超過100倍；針對ADGRG1/GPR56的p7多肽在小鼠模型中也展現(xiàn)出潛在的抗抑郁作用。除Stachel模擬物外，來源于其他蛋白的功能片段同樣具備調(diào)控能力，如源自Teneurin的TCAP-1多肽，可通過ADGRL1/LPHN1調(diào)節(jié)睪丸功能，并在嗎啡戒斷模型中發(fā)揮作用。

抗體及生物大分子

抗體及其他生物大分子主要靶向aGPCR龐大且結(jié)構(gòu)多樣的N端結(jié)構(gòu)域，通過阻斷配體結(jié)合或誘導(dǎo)構(gòu)象改變實(shí)現(xiàn)調(diào)控。例如，針對ADGRL3/LPHN3的重組抗體（rhLPHN3 Ab）已在兒童哮喘臨床研究中取得進(jìn)展，在一項(xiàng)包含342名患兒的隨機(jī)試驗(yàn)中，其在減少哮喘發(fā)作持續(xù)時間和頻率方面優(yōu)于傳統(tǒng)治療藥物salbutamol與montelukast。此外，靶向ADGRG1/GPR56通路的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）10C7在異種移植小鼠模型中可顯著抑制多種腫瘤生長；針對ADGRE5/CD97通路的單克隆抗體1B2則通過阻斷CD97-CD55相互作用，在實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎模型中緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)損傷。值得一提的是，納米抗體Nb23-bi還可作為變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，增強(qiáng)DHEA對ADGRG2的作用，并在小鼠睪丸炎模型中表現(xiàn)出協(xié)同抗炎效果。

除具體藥物形式外，aGPCRs的結(jié)構(gòu)特征本身也為藥物開發(fā)提供了重要機(jī)遇。例如，其大型胞外結(jié)構(gòu)域包含多種粘附模塊（如GAIN、EGF、Lec結(jié)構(gòu)域），不僅顯著增加了潛在結(jié)合位點(diǎn)，也為抗體等生物制品提供了天然靶點(diǎn)。同時，aGPCRs在不同組織中呈現(xiàn)出一定的特異性表達(dá)，并存在豐富的剪接變體，使針對特定組織（如男性生殖系統(tǒng)中的ADGRG2或肺部中的ADGRF5）進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)成為可能。此外，aGPCRs對機(jī)械刺激（如剪切力、振動）的響應(yīng)能力，使其參與調(diào)控前庭平衡、血栓形成等傳統(tǒng)GPCR較少涉及的生物過程，從而為開發(fā)潛在“first-in-class”機(jī)制藥物提供了新的切入點(diǎn)。這些特性正推動aGPCRs逐步從“孤兒受體”向新一代創(chuàng)新靶點(diǎn)轉(zhuǎn)變。

圖片來源：123RF

盡管前景廣闊，aGPCRs的藥物開發(fā)仍面臨多方面挑戰(zhàn)。這類受體通常具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)域組成和多樣化的激活機(jī)制，對早期藥物發(fā)現(xiàn)提出了更高要求。例如，其激活機(jī)制涉及N端調(diào)控、機(jī)械力刺激及多種信號通路，復(fù)雜程度較高。因此，如何在復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)中識別有效調(diào)節(jié)分子、如何在不同作用模式下篩選具有選擇性的候選化合物，以及如何在早期階段獲得具有良好可開發(fā)性的苗頭分子，均成為推動相關(guān)藥物研發(fā)的重要挑戰(zhàn)。由此，建立高效、靈活且多技術(shù)路徑融合的篩選體系，逐漸成為加速創(chuàng)新靶點(diǎn)藥物開發(fā)的關(guān)鍵基礎(chǔ)設(shè)施。

在這一背景下，整合多種前沿篩選技術(shù)并具備規(guī)模化數(shù)據(jù)處理能力的綜合平臺，正成為創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的重要推動力量。通過結(jié)合高通量篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算模擬以及多維度細(xì)胞功能評估等技術(shù)手段，研究人員能夠在更早階段系統(tǒng)性探索潛在調(diào)節(jié)分子，并加速從靶點(diǎn)驗(yàn)證到先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵過渡。依托此類平臺化能力，創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)可以更加高效地開展復(fù)雜靶點(diǎn)的早期篩選與機(jī)制研究，為后續(xù)先導(dǎo)優(yōu)化和臨床候選物開發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

正是在這樣的研發(fā)趨勢下，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺（WuXi Biology）構(gòu)建了覆蓋多技術(shù)路徑的體外篩選（in vitro screening）綜合平臺，旨在為創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供高效、可靠且可擴(kuò)展的命中化合物識別解決方案，加速從靶點(diǎn)驗(yàn)證邁向先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵階段。平臺整合高通量篩選（HTS）、片段篩選、DNA編碼化合物庫（DEL）、親和選擇質(zhì)譜（AS-MS）、展示技術(shù)以及虛擬篩選等多種前沿技術(shù)，可根據(jù)不同靶點(diǎn)特性和項(xiàng)目需求靈活組合或并行應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)對小分子及新型治療模式分子的全面篩選支持。

依托超過15年的篩選經(jīng)驗(yàn)與標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)體系，WuXi Biology能夠開展與研究目標(biāo)高度匹配的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目，并結(jié)合專有化合物庫與驗(yàn)證體系，提高篩選結(jié)果的精準(zhǔn)性與可推進(jìn)性。平臺提供涵蓋酶、激酶、GPCR、離子通道及轉(zhuǎn)錄因子等多類型靶點(diǎn)的生化與細(xì)胞水平檢測，同時支持熒光、TR-FRET、發(fā)光、放射性檢測、基因表達(dá)分析及質(zhì)譜等多樣化檢測方式，滿足不同作用機(jī)制研究需求。一體式自動化系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)每周超過100萬數(shù)據(jù)點(diǎn)的篩選通量，初篩平均周期約2周，有效縮短早期研發(fā)時間。

此外，平臺還結(jié)合高內(nèi)涵篩選（HCS）技術(shù)，在復(fù)雜細(xì)胞體系中實(shí)現(xiàn)多參數(shù)表型分析，可同步評估細(xì)胞功能、毒性及作用機(jī)制，為后續(xù)體內(nèi)研究提供更具轉(zhuǎn)化價值的數(shù)據(jù)支持。通過與藥明康德一體化藥物發(fā)現(xiàn)體系深度協(xié)同，WuXi Biology體外篩選能力可無縫銜接命中確認(rèn)、先導(dǎo)優(yōu)化及候選化合物篩選流程，幫助合作伙伴更高效地探索化學(xué)空間、降低研發(fā)風(fēng)險，并加速創(chuàng)新分子向臨床階段推進(jìn)。

圖片來源：123RF

總體而言，aGPCRs正逐步從基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)走向具有實(shí)際轉(zhuǎn)化潛力的藥物靶點(diǎn)。未來研究需要在結(jié)構(gòu)生物學(xué)層面進(jìn)一步解析全長受體的動態(tài)構(gòu)象，同時加強(qiáng)功能驗(yàn)證，以明確不同受體在疾病中的因果作用。此外，構(gòu)建更具臨床相關(guān)性的轉(zhuǎn)化模型，對于提升候選藥物的研發(fā)成功率同樣至關(guān)重要。在這些努力的推動下，aGPCRs有望催生一批具有全新作用機(jī)制的創(chuàng)新療法，并在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)框架下實(shí)現(xiàn)針對特定人群或疾病亞型的個體化治療。

展望未來，隨著結(jié)構(gòu)解析技術(shù)、體內(nèi)功能研究及藥物設(shè)計方法的持續(xù)進(jìn)步，aGPCRs有望在多個疾病領(lǐng)域釋放更大的治療潛力。其兼具結(jié)構(gòu)復(fù)雜性與功能多樣性的特點(diǎn)，不僅有望成為“不可成藥靶點(diǎn)”的突破口，也可能引領(lǐng)GPCR靶向藥物開發(fā)進(jìn)入新的階段，推動潛在“first-in-class”藥物與精準(zhǔn)治療策略的不斷涌現(xiàn)。

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