當(dāng)一款BRAF抑制劑不再只是“抑制”而是主動“破壞”致癌信號通路的異常激活，腦癌患者的生存天花板或許正在被改寫。

近日，癌癥靶向療法開發(fā)公司FORE Biotherapeutics宣布，其自研新型BRAF 抑制劑plixorafenib 已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）突破性療法認定，用于治療攜帶 BRAF V600E 突變的成人高級別膠質(zhì)瘤（HGG）患者。

作為一種新型口服小分子BRAF 抑制劑，Plixorafenib 對 BRAF 變異具有高選擇性，這也是全球首個針對 HGG 的靶向療法獲得該項資格認定。

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二聚體破壞與悖論性破壞雙重機制，規(guī)避前代藥物局限

突破性療法認定的背后，是plixorafenib區(qū)別于第一代和第二代BRAF抑制劑的獨特分子機制。

在拆解plixorafenib的作用機制之前，需要先理解BRAF這一靶點對于惡性腦瘤發(fā)生的影響。

BRAF是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路中的一種激酶，它將生長因子信號與轉(zhuǎn)錄變化聯(lián)系起來，從而調(diào)節(jié)細胞增殖、存活和分化。它是癌癥突變占比最多的激酶，其中V600E突變占BRAF變異的90%。BRAF V600E發(fā)生在7%的兒童原發(fā)性腦腫瘤和4%的成人原發(fā)性腦腫瘤中，尤其是上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)、多形性黃色星形細胞瘤(PXA)和神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤。在兒童低級別膠質(zhì)瘤(pLGG)中，BRAF V600E導(dǎo)致常規(guī)療法療效不佳，并增加進展為惡性高級別膠質(zhì)瘤(HGG)的風(fēng)險，尤其是在CDKN2A缺失的情況下。此外，BRAF V600E突變導(dǎo)致組成性MAPK激活和反饋抑制喪失，促進致癌轉(zhuǎn)化。

基于BRAF 變異是CNS腫瘤分子整合臨床決策范式中的關(guān)鍵可干預(yù)驅(qū)動因素，plixorafenib設(shè)計機制從一開始便瞄準了前兩代藥物的兩大局限性，一是傳統(tǒng)BRAF抑制劑在面對BRAF二聚體或Class 2型突變（包括BRAF融合）時抗腫瘤活性欠缺；二是由二聚體激活引發(fā)的“悖論性激活”（Paradoxical Activation），即藥物在抑制突變型BRAF的同時，反而激活了野生型BRAF及其下游的MEK/ERK信號通路，它們會將細胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細胞內(nèi)，細胞生長和分裂會再次失控。它們甚至可以放大某些突變細胞的癌活性，最終導(dǎo)致治療耐藥。“因治療癌癥而導(dǎo)致癌癥再次發(fā)生”成為第一代RAF抑制劑打不破的悖論。

plixorafenib的核心創(chuàng)新在于其“二聚體破壞”（dimer-breaking）與“悖論性破壞”（paradox-breaker）雙重特性。作為“悖論性破壞劑”，plixorafenib能夠有效阻斷BRAF二聚體的形成，從而從源頭上避免傳統(tǒng)RAF抑制劑引發(fā)的MAPK通路異常激活；同時，其對BRAF V600單體和含BRAF的二聚體均表現(xiàn)出高度選擇性，這意味著它既能精準打擊傳統(tǒng)意義上的BRAF V600突變腫瘤，又能覆蓋第一代藥物難以觸及的BRAF Class 2型變異（包括融合），從而大幅拓展了獲益人群的邊界。

圖源：Fore Bio官網(wǎng)

總體來看，作為“悖論性破壞劑”，plixorafenib不誘導(dǎo)RAF/MEK/ERK通路的悖論性激活，擾亂BRAF二聚化，從而阻斷腫瘤細胞的生長與增殖，同時避免悖論性激活并規(guī)避部分獲得性耐藥機制，相比前代 RAF 抑制劑具有更好的安全性和更持久的療效。

02

客觀緩解率達67%，臨床獲益率超75%，停藥率低于2%

FDA 此次授予該項認定，主要是基于plixorafenib的兩項核心臨床研究：已完成的 1/2a 期臨床試驗（約 25 例患者的治療數(shù)據(jù)）以及正在進行的 FORTE 籃式研究。

先看 1/2a 期臨床試驗，數(shù)據(jù)顯示，在預(yù)設(shè)的難治性、未經(jīng) MAPK 抑制劑治療的 BRAF V600 突變原發(fā)性 CNS 腫瘤患者亞組中，plixorafenib 達到了 67% 的客觀緩解率（ORR），臨床獲益率超過 75%。

更直白的理解是，plixorafenib的出現(xiàn)，意味著有67%的患者腫瘤顯著縮小或完全消失，75%的患者腫瘤沒有繼續(xù)惡化，實現(xiàn)體積縮小或者保持穩(wěn)定狀態(tài)。

另外一組數(shù)據(jù)，進一步為plixorafenib的臨床效果給予了驗證。在更廣泛的所有V600突變且未使用過MAPK抑制劑的患者群體中，plixorafenib 實現(xiàn)了 42% 的緩解率和持久的緩解持續(xù)時間，中位 DOR 為 17.8 個月，臨床獲益率 >70%。此外，在安全性方面，相較于各種 BRAF 變異腫瘤的現(xiàn)有標準治療方案，在不同腫瘤類型中的安全性和耐受性維度，plixorafenib同樣有拿得出手的數(shù)據(jù)，因藥物相關(guān)不良事件導(dǎo)致的停藥率低于 2%，患者依從性顯著提升。

再看助力plixorafenib斬獲FDA突破性認定的另一項研究：名為FORTE 的全球 2 期臨床試驗。該試驗采用四個子方案籃式研究設(shè)計，旨在評估 plixorafenib 在不同癌種患者人群中的應(yīng)用。目前正在評估的三個單藥適應(yīng)癥包括：復(fù)發(fā)或進展性 BRAF V600 原發(fā)性 CNS 腫瘤、攜帶 BRAF 融合的實體瘤、以及罕見的 BRAF V600 突變實體瘤。其中 CNS 腫瘤類型包括 HGG、低級別膠質(zhì)瘤（LGG）以及成人和兒童的其他原發(fā)性腦和脊髓腫瘤。

據(jù)FORE 于2025年第三季度發(fā)布的中期分析數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)ORTE 研究的 BRAF V600E 原發(fā)性 CNS 籃式研究已達到預(yù)設(shè)的中期分析要求，進一步驗證了plixorafenib在多種 BRAF 變異腫瘤類型和 CNS 組織學(xué)中的強效抗腫瘤活性。

獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）基于盲態(tài)獨立中央審查（BICR）評估的緩解數(shù)據(jù)，支持FORTE 研究可按計劃繼續(xù)進行，不過IDMC 同時將持續(xù)進行安全性監(jiān)查。待 CNS 籃式研究的初步分析積極結(jié)果數(shù)據(jù)讀出后，F(xiàn)ORTE 將基于加速批準路徑向美國 FDA 提交plixorafenib 新藥申請。

值得一提的是，積極的臨床數(shù)據(jù)為其兌現(xiàn)了監(jiān)管層面的更多里程碑，Plixorafenib 此前已獲得用于治療攜帶 BRAF 1類（V600）和 2類（包括融合）變異、且已用盡既往療法的癌癥患者的快速通道認定以及用于治療原發(fā)性腦和 CNS 惡性腫瘤的孤兒藥認定。

"孤兒藥"這個標簽，背后是一組殘酷的數(shù)字：據(jù)《International Journal of Surgery》期刊文章研究數(shù)據(jù)顯示，從1990年到2021年，全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥的患病率和發(fā)病率分別增加了124.50%和106.53%，相關(guān)年齡標準化發(fā)病率（ASR）也相應(yīng)上升。到2035年，全球流行病例、發(fā)病病例、死亡和DALY的估計數(shù)量將分別為122萬、43萬、31萬和1027萬，2021年至2035年分別增長24%、19%、19%和15%，發(fā)病率上升、死亡率居高的嚴峻態(tài)勢將長期持續(xù)。FDA授予的此項認定意味著，Plixorafenib在這兩個適應(yīng)癥上，已經(jīng)獲得了“優(yōu)先審評權(quán)”。

03

單藥方案破療效與副作用困局，更安全、更耐受

在原發(fā)性腦瘤、膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤的治療征程中，傳統(tǒng)化療、放療常因“殺敵一千自損八百”的局限性，讓患者在療效與副作用之間艱難權(quán)衡；靶向療法的出現(xiàn)，為腫瘤患者打開了一扇長期生存的新窗口，近兩年獲批的達拉非尼+曲美替尼這對由BRAF抑制劑與MEK抑制劑組成的“黃金搭檔”，便是極具代表性的靶向組合療法，不過療效的維持高度依賴兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，意味著需要面臨更高的毒性和更復(fù)雜的不良反應(yīng)管理，且大多數(shù)BRAF V600E突變型膠質(zhì)瘤無法通過BRAFi+MEKi治療，殘留腫瘤會導(dǎo)致反彈、進展、耐藥性和高死亡率。

而高級別膠質(zhì)瘤是侵襲性原發(fā)性腦腫瘤，“控制住就行”已是這類患者最基本、卻也最心酸的訴求。該癌腫治療難度大，具有高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特征。因此，盡管采用多模式治療，患者預(yù)后仍然較差，除了預(yù)后有限，患者還承受著疾病本身及現(xiàn)有治療毒性帶來的巨大病痛。既有效又具有更好耐受性的新型療法，成為了當(dāng)下臨床治療中的迫切需要。

因此從臨床意義來看，plixorafenib基于其靶向 BRAF 的獨特作用機制為當(dāng)下治療困境帶來了另外一種解法。單藥應(yīng)用方案精準攻擊病灶的同時，避免了前代BRAF 抑制劑導(dǎo)致疾病快速復(fù)發(fā)及需與 MEK 抑制劑聯(lián)合使用的局限性，從而為患者提供一種更為“簡潔”、耐受性更好，更具生存質(zhì)量的治療選擇。

04

快速通道、孤兒藥、突破性療法三重加持，商業(yè)落地加速

從快速通道到孤兒藥，再到如今的突破性療法，plixorafenib正在一步步構(gòu)建起完整的監(jiān)管激勵圖譜，這在新藥研發(fā)周期中并不少見。如何接住這波政策紅利，才是plixorafenib接下來要回答的核心命題。

目前，RAF抑制劑已演進到第三代，以tovorafenib為代表的第三代RAF抑制劑也已獲批上市，這意味著，如若plixorafenib 研發(fā)進程與FDA闖關(guān)順利，其將直接面對一個已經(jīng)驗證過的市場，未來商業(yè)回報空間相對明朗。

有了突破性認定這張王牌，plixorafenib可享受到FDA高層審評人員的密集指導(dǎo)，并有資格獲得滾動審查和優(yōu)先審查，從而大幅縮短上市時間。plixorafenib如何書寫新一代RAF抑制劑的故事，值得期待。

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