實(shí)體瘤微環(huán)境普遍存在營(yíng)養(yǎng)不足、血供受限和氧化應(yīng)激等不利條件，腫瘤細(xì)胞需要通過(guò)代謝重編程建立適應(yīng)性生存優(yōu)勢(shì)。谷氨酰胺作為腫瘤細(xì)胞重要的營(yíng)養(yǎng)底物，不僅參與三羧酸循環(huán)和生物合成過(guò)程，還在維持氧化還原穩(wěn)態(tài)、支持DNA復(fù)制與基因組穩(wěn)定方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，靶向谷氨酰胺代謝的治療策略在臨床上療效有限，提示腫瘤細(xì)胞仍存在尚未充分闡明的代謝適應(yīng)機(jī)制。

近日，河南省人民醫(yī)院劉曉穎教授聯(lián)合吳緬教授、劉廣芝教授在國(guó)際綜合性期刊Advanced Science在線發(fā)表題為Glutamine Deprivation Triggers Tribbles Homolog 3 Dependent G-Quadruplex Resolution to Maintain DNA Repair and Tumor Survival的研究成果。該研究圍繞肝細(xì)胞癌（HCC）在谷氨酰胺匱乏條件下的適應(yīng)性存活機(jī)制展開，系統(tǒng)揭示了腫瘤細(xì)胞在代謝壓力下維持DNA修復(fù)與基因組穩(wěn)定的新機(jī)制。

該研究鑒定出假激酶蛋白TRIB3是HCC應(yīng)對(duì)谷氨酰胺匱乏的重要適應(yīng)性調(diào)控因子。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺缺乏可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，激活c-Jun依賴的TRIB3轉(zhuǎn)錄上調(diào)及其核內(nèi)富集。入核的TRIB3可結(jié)合基因組中的G-四鏈體DNA（G4-DNA），并招募解旋酶DDX5形成協(xié)同復(fù)合體，促進(jìn)G4結(jié)構(gòu)解旋，維持DNA損傷修復(fù)相關(guān)通路，尤其是同源重組修復(fù)相關(guān)基因BRCA1和RAD51AP1的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而保障DNA損傷的及時(shí)修復(fù)并避免復(fù)制災(zāi)難的發(fā)生。進(jìn)一步研究表明，TRIB3或DDX5沉默均可導(dǎo)致HCC細(xì)胞內(nèi)G4-DNA異常積累、DNA損傷加重，并伴隨DNA損傷修復(fù)通路整體下調(diào)。在體內(nèi)移植瘤模型中，TRIB3沉默顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，在谷氨酰胺受限飲食條件下可進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤組織的DNA損傷與細(xì)胞凋亡。臨床數(shù)據(jù)分析還顯示，TRIB3在HCC中高表達(dá)，并與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。

該研究提出“TRIB3-DDX5-G4-DNA”這一連接腫瘤代謝適應(yīng)與基因組穩(wěn)態(tài)維持的新機(jī)制，拓展了對(duì)腫瘤中TRIB3生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)，也為HCC及其他TRIB3高表達(dá)惡性腫瘤的精準(zhǔn)干預(yù)提供了新的理論依據(jù)和潛在治療靶點(diǎn)。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520798

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