題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

基因治療的核心挑戰(zhàn)是精準(zhǔn)靶向，將藥物精準(zhǔn)遞送至腫瘤細胞，同時避免對正常細胞造成損傷。目前，實現(xiàn)精準(zhǔn)靶向的策略包括優(yōu)化遞送途徑、改造病毒衣殼、優(yōu)化調(diào)控元件（啟動子、增強子、非翻譯區(qū)等）。其中，增強子是決定細胞類型特異性表達的關(guān)鍵DNA序列，通過高密度募集互補的轉(zhuǎn)錄因子來激活基因表達。

然而，天然增強子往往存在活性不足、選擇性差、尺寸過大等問題，在基因治療載體應(yīng)用中存在局限性。此外，人工增強子設(shè)計策略通常是將小型合成轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合基序（TFBM）隨機串聯(lián)，忽視了天然增強子中的TFBM規(guī)則，導(dǎo)致細胞類型選擇性不足。

2026年4月8日，英國愛丁堡大學(xué)研究團隊在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊"Nature"上發(fā)表了一篇題為" Synthetic super-enhancers enable precision viral immunotherapy "的研究論文。

研究團隊首次開發(fā)了合成超級增強子（SSE）技術(shù)，實現(xiàn)了腫瘤精準(zhǔn)靶向治療，在動物實驗中，單次給藥即可完全清除腫瘤，并激發(fā)持久的抗腫瘤免疫記憶，防止腫瘤復(fù)發(fā)。

研究人員指出，這項技術(shù)具備廣譜拓展?jié)摿Γ碚撋峡舍槍Χ喾N實體瘤設(shè)計相應(yīng)的增強子，為多種實體瘤的精準(zhǔn)基因治療提供了全新技術(shù)。

圖源：論文截圖

在基因組中，細胞類型特異性的增強子常常成簇存在，形成超級增強子，其通過高密度招募轉(zhuǎn)錄因子來激活基因表達，以實現(xiàn)極高的細胞選擇性和轉(zhuǎn)錄強度。

基于此，在這項研究中，研究團隊設(shè)計了一種全新的策略，將多個天然增強子片段組裝成多段陣列，構(gòu)建了合成超級增強子（SSE），這樣既能保留天然增強子的TFBM規(guī)則，又能實現(xiàn)高密度轉(zhuǎn)錄因子募集，同時具備極高的細胞選擇性，從而在基因治療載體中實現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控，并在膠質(zhì)母細胞瘤模型中，驗證了合成超級增強子的療效。

膠質(zhì)母細胞瘤（GBM），是一種由膠質(zhì)母細胞瘤干細胞（GSC）驅(qū)動的難治性腦癌，這些細胞具有胎兒神經(jīng)干細胞樣表型，GSC高表達SOX2和SOX9等核心轉(zhuǎn)錄因子，以維持其干性。因此，針對GSC的合成超級增強子設(shè)計，有望精準(zhǔn)靶向腫瘤。

研究團隊利用SOX2和SOX9在GSC中的高表達特性，構(gòu)建出由四段組裝形成的合成超級增強子（SSE-7），實驗證實，SSE-7在多種患者來源的GSC系中均表現(xiàn)出極強的轉(zhuǎn)錄活性，但在正常腦細胞中幾乎不表達，實現(xiàn)了只殺腫瘤、不傷正常腦組織的精準(zhǔn)表達。

接下來，研究人員將SSE-7與腺相關(guān)病毒載體結(jié)合，同時遞送細胞毒性藥物（HSV-TK）與免疫激活因子（IL-12），這種設(shè)計實現(xiàn)了「一箭三雕」的抗癌效果：精準(zhǔn)殺傷腫瘤細胞、重塑腫瘤微環(huán)境、誘導(dǎo)持久抗腫瘤免疫。

在侵襲性膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中，單次腫瘤內(nèi)注射AAV-SSE-7-HSV-TK-IL-12聯(lián)合GCV治療，2-3周內(nèi)，實現(xiàn)了腫瘤完全清除，并誘導(dǎo)了持久的免疫記憶，治療后5個月再次接種腫瘤細胞，沒有一只小鼠形成腫瘤，防止了腫瘤復(fù)發(fā)。而對照組在1-2周內(nèi)死亡。

清除清除動物模型的膠質(zhì)母細胞瘤（圖源：論文截圖）

在安全性方面，沒有發(fā)現(xiàn)體重下降、神經(jīng)毒性等副作用，證實了SSE-7的高度選擇性。

最后，研究團隊還在人類GBM組織切片和正常腦組織樣本中進行了驗證，SSE-7僅在SOX2陽性的腫瘤干細胞中激活，在正常腦細胞中活性極低，充分證明了其高度選擇性和安全性。

研究團隊指出，這項技術(shù)就像精準(zhǔn)的開關(guān)，只在腫瘤中開啟治療基因，既解決了傳統(tǒng)治療難以精準(zhǔn)靶向的問題，又實現(xiàn)了根治，以及誘導(dǎo)了持久的免疫記憶。理論上，可針對多種實體瘤設(shè)計相應(yīng)的增強子，有望改寫多種實體瘤的治療格局。

圖源：Nature截圖

綜上，這項研究首次開發(fā)了一種革命性的癌癥基因治療技術(shù)：合成超級增強子，成功實現(xiàn)了對膠質(zhì)母細胞瘤的精準(zhǔn)靶向治療，在小鼠模型中實現(xiàn)腫瘤的徹底清除和長期免疫記憶保護。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10329-6

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