近年來，單細(xì)胞RNA測序（single-cell RNA-seq, scRNA-seq）技術(shù)的快速發(fā)展，使研究人員能夠在單細(xì)胞分辨率下解析組織組成、細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變及發(fā)育過程。隨著人類、小鼠、靈長類動(dòng)物、斑馬魚以及多種非模式生物單細(xì)胞圖譜的陸續(xù)發(fā)布，跨物種比較分析成為揭示細(xì)胞進(jìn)化保守性與物種分化機(jī)制的重要方向。然而，不同物種之間存在測序平臺(tái)差異、批次效應(yīng)顯著、同源基因關(guān)系復(fù)雜（尤其是多對多同源）以及遠(yuǎn)緣物種共享基因數(shù)量減少等問題，使得跨物種單細(xì)胞數(shù)據(jù)整合與細(xì)胞類型注釋成為一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有方法多依賴一對一同源基因匹配，難以充分利用進(jìn)化信息，在遠(yuǎn)緣物種間整合效果有限。

近日，中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院張世華/東方理工大學(xué)黃德雙研究團(tuán)隊(duì)（郭鎮(zhèn)豪為第一作者）在Nature Communications發(fā)表題為Multi-species integration, alignment and annotation of single-cell RNA-seq data with CAMEX的研究論文，提出了一種基于異質(zhì)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的跨物種單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組整合方法—CAMEX。該方法通過構(gòu)建包含細(xì)胞與基因節(jié)點(diǎn)的異質(zhì)圖結(jié)構(gòu)，并利用多對多同源基因關(guān)系連接不同物種，實(shí)現(xiàn)多物種數(shù)據(jù)的統(tǒng)一嵌入、批次效應(yīng)校正及細(xì)胞類型自動(dòng)注釋，為跨物種發(fā)育對齊與進(jìn)化研究提供了新的計(jì)算框架。該研究將團(tuán)隊(duì)前期跨兩個(gè)物種（CAME， https://genome.cshlp.org/content/33/1/96）解析、人鼠跨物種全腦空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集對齊（BrainAlign, https://doi.org/10.1038/s41467-024-50608-2）拓展到了跨多物種之間（CAMEX， https://doi.org/10.1038/s41467-026-69696-3 ），極大 地 拓展了跨物種單細(xì)胞比較組學(xué)的能力。

CAMEX通過構(gòu)建細(xì)胞-基因異質(zhì)圖，將表達(dá)關(guān)系、細(xì)胞鄰接關(guān)系及多對多同源基因關(guān)系統(tǒng)一納入圖結(jié)構(gòu)，并利用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)共享嵌入空間。在無監(jiān)督整合任務(wù)中，通過邊重構(gòu)與表達(dá)重構(gòu)雙重約束優(yōu)化模型參數(shù)；在細(xì)胞注釋任務(wù)中，引入圖注意力網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分類預(yù)測，從而在統(tǒng)一框架下實(shí)現(xiàn)整合與注釋功能（圖1）。

圖1 ： 跨多物種單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組集成與比較工具CAMEX 。

為驗(yàn)證方法的整合能力，研究人員首先在多個(gè)復(fù)雜場景中進(jìn)行測試，包括四物種肝臟數(shù)據(jù)、三物種卵巢數(shù)據(jù)以及包含多批次的三物種胰腺數(shù)據(jù)。在這些跨平臺(tái)、跨批次且包含稀有細(xì)胞群的數(shù)據(jù)集中，CAMEX在批次效應(yīng)消除與生物學(xué)信號(hào)保留指標(biāo)上均優(yōu)于多種主流算法，能夠穩(wěn)定識(shí)別不同物種中的對應(yīng)細(xì)胞類型，并保留物種特異性細(xì)胞群體。隨后，研究團(tuán)隊(duì)將CAMEX應(yīng)用于來自11個(gè)物種的睪丸單細(xì)胞數(shù)據(jù)整合。這一數(shù)據(jù)集涵蓋多個(gè)進(jìn)化分支，且不同物種之間共享的一對一同源基因數(shù)量有限。結(jié)果顯示，CAMEX不僅成功實(shí)現(xiàn)跨物種細(xì)胞類型對齊，還完整保留了精子發(fā)生的連續(xù)分化軌跡。與依賴一對一同源基因的方法相比，CAMEX在物種進(jìn)化距離增大時(shí)仍能維持較高整合性能，消融實(shí)驗(yàn)表明多對多同源關(guān)系的引入顯著提升了遠(yuǎn)緣物種整合能力。在發(fā)育時(shí)間對齊方面，研究人員進(jìn)一步整合了七個(gè)物種多個(gè)器官在不同發(fā)育階段的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。CAMEX能夠在無監(jiān)督條件下對齊不同物種的發(fā)育進(jìn)程，并預(yù)測超出傳統(tǒng)Carnegie分期范圍的時(shí)間點(diǎn)，為跨物種發(fā)育階段比較提供了新的量化工具。對小鼠與負(fù)鼠腦發(fā)育數(shù)據(jù)的分析表明，CAMEX計(jì)算得到的發(fā)育對應(yīng)關(guān)系與既往發(fā)育生物學(xué)研究結(jié)果高度一致。

此外，CAMEX在半監(jiān)督模式下展現(xiàn)出良好的跨物種細(xì)胞類型注釋能力。研究人員首先以人類腦組織數(shù)據(jù)作為參考，對小鼠、蜥蜴和烏龜?shù)炔煌M(jìn)化距離的物種進(jìn)行跨物種細(xì)胞注釋。在遠(yuǎn)緣物種中，CAMEX仍能較為準(zhǔn)確地識(shí)別主要神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞類型，顯示出其在復(fù)雜進(jìn)化背景下的穩(wěn)健性。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將該方法應(yīng)用于靈長類動(dòng)物腦數(shù)據(jù)分析，在人類、黑猩猩、獼猴和狨猴之間進(jìn)行精細(xì)比較，成功識(shí)別出多個(gè)細(xì)胞亞群及潛在的物種特異性表達(dá)模式，凸顯了CAMEX在進(jìn)化神經(jīng)生物學(xué)研究中的應(yīng)用價(jià)值。

總體而言，該研究提出的CAMEX方法突破了傳統(tǒng)跨物種單細(xì)胞整合對一對一同源基因的依賴，實(shí)現(xiàn)了多物種、遠(yuǎn)緣物種以及多批次復(fù)雜場景下的穩(wěn)定整合與發(fā)育對齊，為理解細(xì)胞類型的保守性與多樣化演化機(jī)制提供了新的技術(shù)路徑。隨著單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的大量產(chǎn)生，CAMEX可以被靈活的應(yīng)用于各種多物種場景，將為非模式生物與模式生物的細(xì)胞對齊、細(xì)胞類型注釋和功能分析提供有力支撐。該框架將有望進(jìn)一步拓展至多組學(xué)數(shù)據(jù)與空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的跨物種整合研究。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69696-3

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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2. Zhang B, Zhang S, Zhang S. Whole brain alignment of spatial transcriptomics between humans and mice with BrainAlign. Nature Communications (2024), 15:6302. https://doi.org/10.1038/s41467-024-50608-2

3. Liu X , Shen Q , Zhang S . Cross-species cell-type assignment of single-cell RNA-seq by heterogeneous graph neural network. Genome Research (2023), 33:96-111 .

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