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歌禮最近又整了個新活。

4月7日，歌禮制藥發(fā)布自愿公告：口服GLP-1R激動劑ASC30和口服胰淀素受體激動劑ASC39固定劑量復(fù)方制劑ASC30_39 FDC進(jìn)行臨床開發(fā)，預(yù)計(jì)將在2026Q3向美國FDA遞交IND。

這么早期的事件，事情有趣程度在哪里呢？

不出意外的話，ASC30_39 FDC將成為 全球首個進(jìn)入臨床的口服GLP-1/胰淀素復(fù)方制劑。

早前 諾和諾德 全球首款GLP-1激動劑與胰淀素類似物復(fù)方制劑CagriSema的三期結(jié)果令市場失望，賽道熱度有所消退，如今 歌禮制藥繼續(xù)加碼這個賽道，耐人尋味。

01

全球競爭格局出乎意料

GLP-1和胰淀素的復(fù)方、雙靶激動劑的全球研發(fā)格局幾乎是出乎意料的好。

諾和諾德應(yīng)該是“GLP-1+胰淀素”這一路徑最忠實(shí)的粉絲，一款復(fù)方注射劑CagriSema、一款單分子口服雙激動劑（GLP-1R/amylinR）Amycretin都在臨床三期階段。

自諾和諾德 CagriSema和 Amycretin之后，處于臨床早中期的雙靶、復(fù)方制劑幾乎空白，跟進(jìn)諾和諾德最快是 Zealand Pharma的 Petrelintide+ 司美格魯肽聯(lián)合療法，但非復(fù)方制劑 。

如果說未來有可能在口服復(fù)方制劑快速跟進(jìn)歌禮的公司，碩迪生物（GPCR）是最有可能的，目前其 口服GLP-1R激動劑Aleniglipron準(zhǔn)備進(jìn)入臨床三期，口服小分子胰淀素受體激動劑ACCG-2671剛剛開啟臨床一期，未來有概率開發(fā)FDC。

目前歌禮制藥復(fù)方制劑 ASC30_39 FDC的組合， ASC30準(zhǔn)備進(jìn)入臨床三期，而ASC39并未開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)該在臨床前。

開發(fā)FDC的難點(diǎn)在哪里呢？

FDC開發(fā)策略本質(zhì)上是配方?jīng)Q策，原則上 擁有口服 GLP-1R 激動劑和口服胰淀素受體激動劑的公司都可以進(jìn)行開發(fā)，但最大難點(diǎn)之一可能是藥代動力學(xué)（PK）相容性，涵蓋吸收部位一致性、血藥濃度Tmax、半衰期比率等。

02

Petrelintide、CagriSema低于預(yù)期，Novo的Amycretin能飯否？

無論是諾和諾德的CagriSema還是Zealand的Petrelintide展現(xiàn)最新臨床數(shù)據(jù)，并沒有達(dá)到市場預(yù)期，這讓胰淀素這個曾經(jīng)的大熱賽道蒙塵。

那么，真的是胰淀素這個靶點(diǎn)的問題嗎？

先說CagriSema，在頭對頭非劣效REDEFINE 4研究數(shù)據(jù)發(fā)布前，諾和預(yù)期管理和參照過往的替爾泊肽數(shù)據(jù)，大家預(yù)期錨定點(diǎn)普遍是CagriSema達(dá)到25%左右的減重效果（84周），最終只有23%出頭，導(dǎo)致試驗(yàn)未達(dá)到非劣效結(jié)論。

如今看來，很可能是復(fù)方制劑策略導(dǎo)致兩個藥物組合發(fā)揮受限。

無論是GLP-1R激動、胰淀素受體激動機(jī)制均通過胃排空減慢來實(shí)現(xiàn)減重目標(biāo)，兩條通路疊加不可避免發(fā)生惡心、嘔吐等GI副作用疊buff，REDEFINE 1研究中CagriSema用藥達(dá)到最高劑量的患者顯著低于司美格魯肽（70.2%）、cagrilintide單藥（82.5%），僅有57.3%，這也是CagriSema被認(rèn)為未達(dá)到25%減重療效的重要原因。

而GLP-1/胰淀素雙激動劑Amycretin可以說是諾和諾德唯一一張三期臨床逆天改命的王牌，其分別在60mg SC和50mg BID兩項(xiàng)二期臨床中取得36周減重24.3%、12周減重13.1%，有望成為“最強(qiáng)減重分子”，但安全性值得關(guān)注。

Petrelintide問題不僅是Zealand的BIC預(yù)期管理翻車，更值得重視的可能是分子效能存在的瓶頸。

早在Petrelintide的1b MAD研究中，高劑量組已經(jīng)呈現(xiàn)明顯的平臺效應(yīng)，4.8 mg組和9.0 mg組患者在16周的減重幅度分別為8.6%、8.3%，減重幅度幾乎相同。也正是因?yàn)樵?6周能得到這樣的減重幅度結(jié)果，也讓市場預(yù)期在更長隨訪（如42周）能取得至少15-20%的減重結(jié)果。

事實(shí)上再二期臨床中，盡管42周內(nèi)體重呈持續(xù)下降趨勢，但僅從16周的8.6%到42周的10.7%，26周僅額外減重2.1個百分點(diǎn)，體重下降速度明顯減緩，接近平臺期。

這樣的結(jié)果，雖然Petrelintide展現(xiàn)出了超級好的安全性，但療效滑落入第二梯隊(duì)，單藥直接失去了競爭力，未來要靠安全性差異化優(yōu)勢。

這個時候禮來可能就有話說了（腦補(bǔ)）：不是胰淀素賽道不行，而是你們菜。

Eloralintide最新公布的二期臨床數(shù)據(jù)顯示，9mg組48周減重20.1%（6mg組減重17.6%），并且48周時未達(dá)到平臺期（意味著有望創(chuàng)造更好的減重效果），是潛在的BIC。

2025年12月Eloralintide已啟動首個三期臨床ENLIGHTEN-2，同時禮來也在用Eloralintide與替爾泊肽進(jìn)行聯(lián)合療法探索。（想想就有點(diǎn)恐怖）

目前來看，Petrelintide、CagriSema的低于市場預(yù)期更可能是復(fù)方策略和部分分子本身的問題，胰淀素賽道的想象力仍在。

03

AC39能行嗎？

基于復(fù)方策略的特點(diǎn)，兩個組成復(fù)方的分子除了得“實(shí)力過硬”外，從 CagriSema的經(jīng)驗(yàn)也能夠汲取到，兩條通路的安全性疊加導(dǎo)致的最高劑量達(dá)成率和停藥率儼然是個重要的問題。

歌禮制藥的ASC30在過去已有臨床數(shù)據(jù)中證明了自己，無論是13周經(jīng)安慰劑調(diào)整后的7.7%體重減輕幅度，還是安全性數(shù)據(jù)中患者較低的嘔吐率都展示出其BIC潛質(zhì)，當(dāng)然同樣需要進(jìn)一步大三期樣本驗(yàn)證。

或許市場更多的疑問可能是，AC39能行嗎？

這里必須提到禮來 Eloralintide為什么能比諾和諾德 cagrilintide和Zealand的 Petrelintide做出差異化。

CTR（降鈣素受體）激活觸發(fā)額外的惡心/嘔吐GI毒性（獨(dú)立于 AMY1R 的飽腹機(jī)制），限制了有效劑量的可用窗口。Eloralintide通過選擇性規(guī)避CTR，使患者能耐受更高的AMY1R激動劑量。

ASC39更像是“小分子口服化Eloralintide”，盡管一個是小分子一個是多肽，同樣選擇了增強(qiáng)AMY1R選擇性、同時壓低CTR活性的設(shè)計(jì)方式，從臨床前數(shù)據(jù)（hAMY1R/hCTR）比值看，ASC39的策略是通過小分子藥物特性貼近Eloralintide的療效安全性數(shù)據(jù)，不追求長效化，立足復(fù)方+口服依從性。

Jefferies提供的數(shù)據(jù)顯示，在一項(xiàng)DIO大鼠研究中，ASC39口服劑型的療效與Eloralintide相當(dāng)。經(jīng)校正安慰劑效應(yīng)后，ASC39和Eloralintide均顯示出顯著的體重下降效果，分別為6.6%和5.6%。

另外歌禮最新公告也提到， ASC30_39 FDC片在一項(xiàng)頭對頭犬研究中，關(guān)鍵參數(shù)與ASC30和ASC39在各自單藥療法中觀察到的一致，初步展示這個復(fù)方的PK屬性。

結(jié)語：如此一來，禮來的E loralintide未來的三期臨床和與替爾泊肽的聯(lián)用臨床可以視為對歌禮 ASC30與 ASC39聯(lián)用或復(fù)方制劑的先行映射，一旦E loralintide成藥，歌禮的ASC39可能成為BD的香餑餑。

行不行先不說，人家至少先邁出了先行的第一步。

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