腫瘤免疫治療突飛猛進(jìn)，但一個(gè)核心矛盾始終存在：為什么有些患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑或CAR-T療法效果顯著，而有些患者卻幾乎無(wú)效？科學(xué)家不斷尋找背后的關(guān)鍵角色。以往側(cè)重于靜態(tài)地研究腫瘤，如今的思路轉(zhuǎn)向“以動(dòng)制動(dòng)”，即利用免疫系統(tǒng)強(qiáng)大的監(jiān)視能力來(lái)對(duì)抗腫瘤。在這一背景下，對(duì)腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵免疫細(xì)胞亞群的深入研究變得至關(guān)重要。

巨噬細(xì)胞通常構(gòu)成實(shí)體瘤中比例最大的免疫細(xì)胞群體，負(fù)責(zé)構(gòu)建基質(zhì)結(jié)構(gòu)、重塑血管床并調(diào)節(jié)局部免疫。長(zhǎng)期以來(lái)，這些被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的細(xì)胞被視為腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵參與者，也是免疫檢查點(diǎn)阻斷和 CAR-T 細(xì)胞療效的主要障礙。

2026年3月，Cancer Cell期刊發(fā)表題為Macrophages: Targets for next-generation cancer immunotherapy的重磅綜述，概述了下一代靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的治療策略。我們一直說(shuō)，腫瘤免疫的主角有兩個(gè)，一個(gè)是腫瘤，一個(gè)是免疫。該綜述列舉TREM2+、SPP1+和CXCL9+三群TAM亞群，并闡釋其調(diào)控機(jī)制和表達(dá)譜特征。

Fig2.腫瘤局部和系統(tǒng)性重塑巨噬細(xì)胞。

Fig3.靶向TAM的治療三大策略，耗竭、效應(yīng)化和重編程。

Fig4.6D模型來(lái)解析巨噬細(xì)胞行為：因果驅(qū)動(dòng)因素、空間生態(tài)位、時(shí)間動(dòng)態(tài)、信號(hào)狀態(tài)、代謝狀態(tài)和功能活性。在此基礎(chǔ)上，構(gòu)建4D理性設(shè)計(jì)流程：①靶點(diǎn)：基于6D圖譜提名特定子集（如SPP1+或TREM2+ TAMs）。②分子：利用PROTAC、掩蔽細(xì)胞因子、mRNA或CRISPR工具。③遞送：使用表面修飾（如抗體、葉酸、甘露糖）靶向LNP或病毒載體。④聯(lián)合： 將TAM重編程藥物與ICB、STING激動(dòng)劑或血管正?；煼▍f(xié)同。