腫瘤壞死因子（TNF）是人體內(nèi)一種功能強(qiáng)大的細(xì)胞信號蛋白，在炎癥反應(yīng)和自身免疫疾病中扮演著核心角色。當(dāng)TNF與細(xì)胞表面的TNF受體1（TNFR1）結(jié)合后，會啟動一系列信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥基因的激活。然而，過度的TNF信號會引發(fā)嚴(yán)重的組織損傷，如急性肝損傷和銀屑?。?psoriasis）。盡管TNF抑制劑已在臨床上用于治療這類疾病，但TNFR1本身是如何被精密調(diào)控的，此前科學(xué)界所知甚少。

2026年4月10日，武漢大學(xué)李姝教授團(tuán)隊(duì)在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表題為《MARCH2與USP22對TNF受體1介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)及炎癥損傷的相互調(diào)節(jié)》的研究論文。該研究通過質(zhì)譜分析、基因敲除小鼠模型和多種分子生物學(xué)手段，首次揭示了兩個(gè)關(guān)鍵蛋白質(zhì)——MARCH2和USP22——如何像“剎車”和“油門”一樣，反向調(diào)節(jié)TNFR1的穩(wěn)定性，從而精確控制炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。

研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶USP22是TNF信號通路的“油門”。在正常情況下，USP22與TNFR1的結(jié)合很弱；但當(dāng)TNF刺激到來時(shí)，兩者結(jié)合迅速增強(qiáng)。USP22能精準(zhǔn)地切除TNFR1上第340位賴氨酸（K340）處的K27型泛素鏈，這種泛素化修飾原本是引導(dǎo)TNFR1進(jìn)入蛋白酶體降解的“標(biāo)簽”。通過移除這個(gè)“標(biāo)簽”，USP22穩(wěn)定了TNFR1蛋白，使其在細(xì)胞膜上積累，從而放大了TNF誘導(dǎo)的NF-κB信號通路和下游炎癥基因的表達(dá)。相反，在USP22缺失的細(xì)胞或小鼠巨噬細(xì)胞中，TNF引發(fā)的炎癥反應(yīng)顯著減弱。

與之形成鮮明對比的是，E3泛素連接酶MARCH2則扮演了“剎車”的角色。研究人員發(fā)現(xiàn)，MARCH2在靜息狀態(tài)下就與TNFR1組成性結(jié)合，并恰恰在同一個(gè)K340位點(diǎn)催化加上K27型泛素鏈，從而標(biāo)記TNFR1使其被蛋白酶體降解。這就像是給TNFR1持續(xù)施加一個(gè)“剎車”，防止其在沒有炎癥刺激時(shí)過度累積。當(dāng)MARCH2缺失時(shí)，TNFR1水平上升，TNF刺激引發(fā)的信號通路和炎癥基因轉(zhuǎn)錄均顯著增強(qiáng)。

為了驗(yàn)證這一調(diào)控機(jī)制在疾病中的重要性，團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中進(jìn)行了功能實(shí)驗(yàn)。在通過涂抹咪喹莫特（IMQ）誘導(dǎo)的銀屑病樣皮炎模型中，USP22基因缺失的小鼠表現(xiàn)出顯著的保護(hù)效果：皮膚紅斑、鱗屑和增厚程度明顯減輕，皮膚中炎癥因子和角質(zhì)細(xì)胞增殖標(biāo)志物的水平也大幅下降。在更嚴(yán)重的TNF/D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的急性肝損傷模型中，USP22缺陷小鼠的肝臟出血、壞死、炎癥細(xì)胞浸潤以及血清轉(zhuǎn)氨酶水平均顯著降低，生存率大大提高。而MARCH2缺陷的小鼠則完全相反，它們遭受了更為嚴(yán)重的肝臟損傷和更高的死亡率。這些結(jié)果強(qiáng)有力地證明，MARCH2和USP22通過相互拮抗地調(diào)控TNFR1的泛素化與穩(wěn)定性，成為控制TNF介導(dǎo)的炎癥性疾病進(jìn)程的關(guān)鍵分子開關(guān)。

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