骨髓每天需要產(chǎn)生近 2000 億個(gè)紅細(xì)胞， 導(dǎo)致 機(jī)體每天 20-25 mg 的鐵供應(yīng)中有 16 mg 以上用于紅細(xì)胞生成和成熟，故紅系分化是體內(nèi)消耗鐵最多的生理過程。 紅細(xì)胞主要依賴轉(zhuǎn)鐵蛋白 - 轉(zhuǎn) 鐵蛋白受體 1 （ Tf- TfR1 ）的 內(nèi)吞 - 再循環(huán) 回收 攝取鐵 ，而這一過程 必須精準(zhǔn)高效， 如 有偏差，要么 鐵匱乏導(dǎo)致 貧血，要么鐵過載 誘發(fā)細(xì)胞毒性 。 因此， 如何 合理控制 TfR1 再循環(huán)回收 ， 使其與 紅 細(xì)胞 成熟 分化 進(jìn)程 相匹配 至關(guān)重要。

近 日 ， 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院 李寬鈺 團(tuán)隊(duì)和 附屬 鼓樓醫(yī)院血管外科 喬彤 團(tuán)隊(duì) 合作 在 Blood 雜志上在線發(fā)表題為 TMEM187 is a novel modulator in the regulation of erythropoiesis 的研究論文 ， 揭示 了 TMEM 187 作為“剎車”調(diào)節(jié)子維系紅細(xì)胞的分化成熟及衰老 。 該 生理功能在紅系細(xì)胞系、人原代 CD 34+ 造血干細(xì)胞、斑馬魚、人源化小鼠多種模型中 都得到了驗(yàn)證 。

研究人員 首先 發(fā)現(xiàn) 在 谷氨酰胺 剝奪誘導(dǎo) K562 細(xì)胞 紅系分化過程中 ， TMEM 187 表達(dá)水平 呈現(xiàn) “ 先降后升 ” 的動(dòng)態(tài) 變化 ，且這一現(xiàn)象在 人外周血來源的 CD34+ 造血干細(xì)胞 中也得以驗(yàn)證。隨后 ，通過比較 K562 細(xì)胞野生型（ WT ）和 TMEM 187 敲減（ KD ）、敲除（ KO ）突變體的 細(xì)胞沉淀顏色、血紅素含量、紅系分化相關(guān)蛋白表達(dá)、核固縮 程度等指標(biāo)， 研究人員 證明 干擾 TMEM 187 表達(dá) 加速了紅系分化和成熟的進(jìn)程 。

血紅素的合成需要細(xì)胞攝取大量的鐵，于是 研究人員 檢測(cè)了鐵代謝相關(guān)蛋白 的表達(dá)， 發(fā)現(xiàn) 敲除 TMEM 187 顯著上調(diào)了 TfR 1 表達(dá)， 增加 了 胞內(nèi)鐵水平 。然而，外源補(bǔ)充鐵僅能 微調(diào) K562 WT 細(xì)胞分化能力 ，提示 TfR 1 再循環(huán)回收介導(dǎo)的 鐵攝取效率 存在 差異 。 此前有研究證明， 小 GTP 酶 RAB11 A 參與調(diào)控再循環(huán) 內(nèi)體向質(zhì) 膜 的運(yùn)輸， 且 鳥苷酸交換因子 GRAB 蛋白 作為 其 效應(yīng)因子，可促進(jìn) TfR1 回收 。研究人員發(fā)現(xiàn) TMEM187 敲除后 GRAB 和 RAB11A 表達(dá) 顯著 上調(diào)， 且 GRAB 與 TfR1 共定位顯著增強(qiáng) 。 后續(xù)， 通過 熒光共定位和競(jìng)爭(zhēng)性 Co-IP 證實(shí)， TMEM187 能 與 RAB11A 直接結(jié)合 ，從而 削弱 了 GRAB 與 RAB11A 的結(jié)合 。在 進(jìn)一步 的 分子對(duì)接和截短突變 實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn) TMEM187 的 第 188–208 位氨基酸 是 RAB11A 的結(jié)合區(qū)域 。

那么，這種由于 TMEM 187 缺失導(dǎo)致的過快分化會(huì)對(duì)細(xì)胞有著怎樣的影響呢？ 研究人員發(fā)現(xiàn)， TMEM187 敲除細(xì)胞 中 凋亡信號(hào)顯著增強(qiáng)，膜磷脂酰絲氨酸外翻增 多 ，細(xì)胞 膜 脆性升高， 且 β- 半乳糖苷酶 陽性 染色 增多，以上結(jié)果均提示 細(xì)胞 更快走向衰老 。巨噬細(xì)胞吞噬實(shí)驗(yàn) 證明， 這些 提前衰老 的紅系細(xì)胞更容易被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬。 在人 原代 CD34+ 造血干細(xì)胞中， 也觀測(cè)到了 TMEM 187 敲減所引發(fā)的提前衰老表型。

隨后 ，研究團(tuán)隊(duì)在 斑馬魚 模型中證明， tmem187 敲除 促進(jìn)了 胚胎期血紅蛋白 合成 ， 但 會(huì)導(dǎo)致 成魚 不耐受 低氧應(yīng)激 ， 提示 體內(nèi) TMEM187 需動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié) 。由于嚙齒類 動(dòng)物缺少 T MEM187 同源基因， 研究 團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 造血 系統(tǒng)特異性過表達(dá) 人 TMEM187 的轉(zhuǎn)基因 （ cKI ） 小鼠。這些 cKI 小鼠出現(xiàn) 了 明顯的貧血表型： 外周血中 紅細(xì)胞、血紅蛋白 含量 下降，骨髓 Ter119+ 紅系祖細(xì)胞減少 并伴有代償性的髓外造血 。 此外， cKI 小鼠 血 清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高， 但 骨髓鐵 匱乏 ， 也驗(yàn)證了 TMEM 187 過表達(dá)會(huì)降低造血系統(tǒng)鐵攝取能力 。 進(jìn)一步利用連續(xù) 放血 構(gòu)建急性造血應(yīng)激模型 ， 也發(fā)現(xiàn)了 cKI 小鼠出現(xiàn)更慢的造血恢復(fù) 。

最后，研究 團(tuán)隊(duì)在公共數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)，骨髓增生異常綜合征（ MDS ）患者（特別是難治性貧血亞型 ） CD34+ 細(xì)胞中 TMEM187 表達(dá)顯著高于健康對(duì)照 ，提示 TMEM 187 可能參與 MDS 無效造血的病理過程。未來 TMEM187 是否可作為 MDS 治療的潛在靶點(diǎn)，值得深入探索。

該 研究 揭示了 功能完全未知的跨膜蛋白 TMEM187 在紅系分化過程中的“剎車”功能，確定了 T MEM187 通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制 GRAB-RAB11 互作 ， 從而 精準(zhǔn)調(diào)控 TfR1 回收效率 ， 為鐵代謝與紅細(xì)胞生成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)增添了新節(jié)點(diǎn) 。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院李寬鈺 教授 和 附屬 鼓樓醫(yī)院?jiǎn)掏?主任為論文的共同通訊作者 ， 課題組博士后 劉雨彤為 本文 第一作者 。作者 特別 致謝 ：江蘇省血液中心的蔣昵真 主任 ，浙江大學(xué)的陳才勇 教授 ，墨西哥 Cinvestav 的 Fanis Missirlis 教授 。

全文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2025031135

制版人：十一

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