慢性腎臟病（CKD）影響全球約10%的人口，每年導(dǎo)致數(shù)百萬(wàn)人死亡。腎小管上皮細(xì)胞（TECs）作為腎臟中最主要的細(xì)胞類(lèi)型，在CKD進(jìn)程中頻繁出現(xiàn)衰老表型。這些衰老細(xì)胞不僅停止增殖，還大量分泌炎癥因子，吸引免疫細(xì)胞，形成促炎微環(huán)境，最終導(dǎo)致不可逆的腎纖維化。然而，驅(qū)動(dòng)腎小管細(xì)胞發(fā)生衰老命運(yùn)轉(zhuǎn)變的核心機(jī)制長(zhǎng)期未明。

2026年3月20日，Nature Communications期刊在線(xiàn)發(fā)表了南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎內(nèi)科周麗麗教授、侯凡凡院士及李潔梅博士團(tuán)隊(duì)完成的題為《Increased WNT10B/FOXO6 signaling promotes cell fate transition in renal tubular cells to aggravate renal inflammation and fibrosis》的研究論文。該研究系統(tǒng)闡明了WNT10B/FOXO6信號(hào)通路在慢性腎臟病中調(diào)控腎小管細(xì)胞衰老命運(yùn)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵作用。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)分析CKD患者腎小管間質(zhì)組織的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)WNT10B在CKD患者中顯著高表達(dá)，且與衰老標(biāo)志物p16INK4A、纖維化標(biāo)志物FN1及腎功能下降程度呈顯著正相關(guān)。在多種CKD小鼠模型中，腎小管特異性敲除Wnt10b基因可有效抑制腎小管細(xì)胞衰老、減輕炎癥反應(yīng)及腎纖維化，同時(shí)改善腎功能。相反，過(guò)表達(dá)Wnt10b則進(jìn)一步加劇代謝紊亂、促進(jìn)細(xì)胞衰老和纖維化進(jìn)程。

機(jī)制研究揭示，WNT10B通過(guò)β-catenin依賴(lài)性方式激活轉(zhuǎn)錄因子FOXO6，后者直接結(jié)合并轉(zhuǎn)錄抑制脂肪酸氧化關(guān)鍵調(diào)控因子PPARA，同時(shí)激活糖酵解關(guān)鍵酶PKM2，驅(qū)動(dòng)腎小管細(xì)胞從高效的脂肪酸氧化向低效的糖酵解發(fā)生代謝重編程。這種代謝轉(zhuǎn)變導(dǎo)致脂滴異常堆積、乳酸過(guò)量產(chǎn)生及線(xiàn)粒體功能障礙，最終誘導(dǎo)p16INK4A介導(dǎo)的細(xì)胞衰老。通過(guò)單細(xì)胞核RNA測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)FOXO6缺失可重塑腎小管細(xì)胞命運(yùn)軌跡，促進(jìn)細(xì)胞增殖相關(guān)通路，抑制衰老和促纖維化信號(hào)，并破壞腎小管細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間的CSF信號(hào)軸，從而阻斷促炎微環(huán)境的形成。

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