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（來(lái)源：谷粉學(xué)術(shù)）

膿毒癥是一種由感染引發(fā)的致命性全身炎癥反應(yīng)綜合征，常導(dǎo)致多器官功能衰竭。其中，心肌功能障礙是加重患者死亡的關(guān)鍵因素之一。盡管已知線粒體損傷和活性氧過(guò)度產(chǎn)生在膿毒癥中扮演重要角色，但心臟損傷信號(hào)如何從細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散至全身、形成惡性循環(huán)，此前一直缺乏清晰的分子機(jī)制解釋。這一問(wèn)題長(zhǎng)期困擾著重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

2026年4月6日，PNAS雜志發(fā)表了重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院段晨陽(yáng)和陸軍軍醫(yī)大學(xué)劉良明團(tuán)隊(duì)題為《Microvesicle release drives cycles of mitophagy flux disruption and inflammatory amplification in sepsis-induced myocardial dysfunction》的研究，并被推薦為封面論文。研究系統(tǒng)揭示了受損線粒體進(jìn)入循環(huán)并放大全身炎癥的關(guān)鍵機(jī)制，并據(jù)此提出DAMP-PAMP正反饋循環(huán)模型，為理解膿毒癥由局部損傷向全身炎癥擴(kuò)展提供了新的理論框架。該研究通過(guò)動(dòng)物模型和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，首次揭示了DRP1介導(dǎo)的線粒體分裂與微囊泡釋放如何形成兩個(gè)相互交織的惡性循環(huán)，從而推動(dòng)膿毒癥心肌損傷的惡化。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科為本研究第一作者和通訊單位。宋瑞博士后、馬寅瑞博士、萬(wàn)軍芳博士、郝帥副教授為論文共同第一作者，段晨陽(yáng)教授、劉良明教授與Jo?o Conde教授為論文共同通訊作者。

心臟：炎癥放大的“源頭放大器”

在團(tuán)隊(duì)前期研究證實(shí)線粒體通訊狀態(tài)決定心臟局部免疫結(jié)局的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：當(dāng)局部免疫失控形成后，疾病由單器官損傷向遠(yuǎn)隔器官受累的進(jìn)展，本質(zhì)上是一個(gè)循環(huán)介導(dǎo)的炎癥放大過(guò)程。其中，心臟由于其結(jié)構(gòu)與功能特征，成為循環(huán)線粒體損傷信號(hào)的重要來(lái)源：心肌細(xì)胞線粒體含量極高（約占細(xì)胞體積40%），同時(shí)承擔(dān)循環(huán)輸入與輸出功能。研究證實(shí)：膿毒癥循環(huán)中的線粒體損傷相關(guān)信號(hào)（mtDAMP），約有25%來(lái)源于心肌細(xì)胞，并主要以線粒體微囊泡（mitoMVs）形式實(shí)現(xiàn)跨器官傳播。這一發(fā)現(xiàn)提示：心臟不僅是受損靶器官，更是炎癥信號(hào)的主動(dòng)輸出源。

自噬受阻：受損線粒體由“清除”轉(zhuǎn)向“外排”的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)

線粒體自噬是維持細(xì)胞內(nèi)線粒體質(zhì)量控制的核心機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥炎癥持續(xù)階段：線粒體通訊失調(diào)誘導(dǎo)mitoROS大量積聚，激活RIP1/RIP3信號(hào)通路，阻斷自噬體與溶酶體融合。最終導(dǎo)致線粒體自噬通量中斷。這一變化帶來(lái)關(guān)鍵轉(zhuǎn)折：原本應(yīng)被細(xì)胞內(nèi)降解的受損線粒體，轉(zhuǎn)而被“外排”至循環(huán)系統(tǒng)，從而成為循環(huán)中線粒體DAMP持續(xù)釋放的來(lái)源，構(gòu)成炎癥遠(yuǎn)隔傳播的起始環(huán)節(jié)。

圖注：膿毒癥背景下，心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體自噬小體無(wú)法和溶酶體有效融合。

圖注：膿毒癥背景下，線粒體外膜破損，大量?jī)?nèi)膜與mtDNA結(jié)構(gòu)暴露，成為潛在DAMP信號(hào)。

線粒體微囊泡傳播：驅(qū)動(dòng)炎癥系統(tǒng)性放大的核心路徑

當(dāng)自噬受阻后，細(xì)胞內(nèi)累積的受損線粒體被封裝為線粒體微囊泡（mitoMVs）釋放進(jìn)入循環(huán)。這些微囊泡具有關(guān)鍵特征：結(jié)構(gòu)完整，延長(zhǎng)循環(huán)中存續(xù)時(shí)間，可到達(dá)腦、腎等遠(yuǎn)隔器官，持續(xù)釋放炎癥信號(hào)。更重要的是其攜帶的受損線粒體同時(shí)具有DAMP屬性（損傷信號(hào)）和類PAMP屬性（病原樣特征），在遠(yuǎn)端組織中可激活TLR信號(hào)，激活cGAS–STING通路，誘導(dǎo)細(xì)胞代謝由OXPHOS向Warburg樣偏移，并進(jìn)一步抑制線粒體自噬通量。

提出DAMP-PAMP正反饋循環(huán)模型

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究提出膿毒癥炎癥持續(xù)放大的本質(zhì)，是一個(gè)不斷自我強(qiáng)化的正反饋過(guò)程，即“受損線粒體釋放—遠(yuǎn)端組織應(yīng)答—清除進(jìn)一步受阻—再次持續(xù)釋放”。具體而言，線粒體自噬受阻后，受損線粒體無(wú)法在細(xì)胞內(nèi)完成降解，轉(zhuǎn)而以微囊泡形式外排進(jìn)入循環(huán)；這些微囊泡到達(dá)遠(yuǎn)端組織后，進(jìn)一步激活炎癥反應(yīng)和免疫代謝重編程，并反過(guò)來(lái)加重線粒體自噬障礙，最終形成DAMP-PAMP正反饋回路。該模型表明，線粒體不再只是細(xì)胞內(nèi)受損的被動(dòng)結(jié)果，而是可通過(guò)“結(jié)構(gòu)性載體”介導(dǎo)炎癥信號(hào)跨細(xì)胞、跨器官傳播，持續(xù)推動(dòng)多器官功能障礙進(jìn)展。

理論意義與臨床價(jià)值

1）提出線粒體作為結(jié)構(gòu)性炎癥載體的新概念，突破傳統(tǒng)游離分子DAMP認(rèn)知框架，重構(gòu)炎癥傳播的基本單元。

2）揭示膿毒癥“感染控制后仍持續(xù)惡化”的機(jī)制基礎(chǔ)，即內(nèi)源性線粒體損傷信號(hào)的持續(xù)外泌傳播。

3）明確DAMP-PAMP正反饋回路的核心作用，揭示線粒體微囊泡介導(dǎo)的跨器官傳播，是驅(qū)動(dòng)心功能障礙持續(xù)惡化及炎癥系統(tǒng)性放大的關(guān)鍵機(jī)制。為膿毒癥治療從“抑制炎癥”向“阻斷源頭機(jī)制”轉(zhuǎn)變提供了重要理論依據(jù)。

段晨陽(yáng)，男，1991年3月出生，漢族，河北人，研究生學(xué)歷，臨床醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，主任助理，重醫(yī)附二院線粒體研究平臺(tái)負(fù)責(zé)人。

段晨陽(yáng)教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事“急重癥器官保護(hù)與線粒體質(zhì)量控制”相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究工作。目前以第一或通訊作者身份在Cell Death and Differentiation、Advanced Science (3篇)、Redox Biology、Pharmacological Reserach（2篇）、Military Medical Research（4篇）、Annals of Oncology等高水平期刊發(fā)表SCI論文31篇，其中10分以上1區(qū)Top期刊論文12篇，獲評(píng)ESI高被引論文。主持國(guó)家自然基金項(xiàng)目3項(xiàng)，重慶市自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目、科技人才項(xiàng)目等省部級(jí)課題6項(xiàng)，省部級(jí)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、川渝科技學(xué)術(shù)論文獎(jiǎng)1項(xiàng)。入選重慶市衛(wèi)生領(lǐng)域國(guó)家級(jí)后備人才（2024）、重慶市學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人（2024）、重慶市中青年醫(yī)學(xué)高端人才（2022）、中青年卓越團(tuán)隊(duì)學(xué)術(shù)帶頭人（2022）、“博新計(jì)劃”獲得者（2021）、麻醉學(xué)領(lǐng)域高學(xué)術(shù)影響力學(xué)者（2025），多次在冷泉港線粒體大會(huì)、國(guó)際重癥醫(yī)學(xué)大會(huì)、國(guó)際麻醉醫(yī)師年會(huì)等國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議上做大會(huì)報(bào)告。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)器官保護(hù)學(xué)組委員、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)麻醉藥理學(xué)專委會(huì)委員、《Military Medical Research》青年編委、《Anesthesiology and Perioperative Science》學(xué)術(shù)編委、《Signal Transduction and Targeted Therapy》、《Advanced Science》、《Redox Biology》等高水平期刊審稿專家。