2026年4月6日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院潘顯道/彭小忠教授團(tuán)隊(duì)在MedComm（IF 10.7）發(fā)表題為“Lycorine Derivative Inhibits SARS-CoV-2 Replication by Reducing ?1 Programmed Ribosomal Frameshifting via Targeting ZAP”的文章。在本研究中，我們設(shè)計(jì)并合成了一系列新的石蒜堿衍生物，并鑒定了一個(gè)先導(dǎo)分子，化合物7。發(fā)現(xiàn)該化合物具有較好的體外治療窗口和明確的體內(nèi)抗病毒活性。機(jī)制研究表明，化合物7通過直接結(jié)合ZAP-S （E111、E115和F549）破壞了?1PRF過程。這種相互作用增強(qiáng)了ZAP-S的穩(wěn)定性，從而抑制了移幀效果。這種能力突出了其作為臨床開發(fā)新型抗病毒藥物的候選藥物的潛力。

新冠病毒（SARS-CoV-2）及其免疫逃逸變異體的持續(xù)演變凸顯了開發(fā)廣譜抗病毒藥物的迫切需求。在此研究中，合成了一系列石蒜堿衍生物。這一過程促成了化合物7成為一種有前景的抗病毒候選物的發(fā)現(xiàn)?；衔?7 在體外對新冠病毒及其變異體（包括阿爾法、貝塔、德爾塔和奧密克戎）表現(xiàn)出強(qiáng)大的抑制活性。隨后，化合物7的抗病毒效果在體內(nèi)得到了驗(yàn)證。使用化合物7進(jìn)行治療顯著降低了病毒感染倉鼠體內(nèi)的病毒載量，并緩解了肺部病變。從機(jī)制上講，化合物7直接靶向鋅指抗病毒蛋白（ZAP-S）的短變體，并與特定殘基（E111、E115和F549）結(jié)合。這一結(jié)果通過細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移分析、生物層干涉儀和突變研究得到了證實(shí)。這種相互作用增強(qiáng)了ZAP-S的穩(wěn)定性，并破壞了-1編碼框移位（-1PRF）這一關(guān)鍵的病毒多蛋白合成過程。化合物7的抗病毒活性依賴于ZAP-S，因?yàn)榍贸齔AP-S會使其失效，而過表達(dá)則會增強(qiáng)其效果。這些研究結(jié)果表明，化合物7是一種新型的抗病毒藥物，能夠通過靶向ZAP并抑制 -1PRF 來對抗SARS-CoV-2及其變異株。因此，該化合物代表了一種極具前景的治療策略。

本研究評估了一系列石蒜堿衍生物?；衔?因其良好的安全性和對SARS-CoV-2強(qiáng)效的抗病毒活性，被確定為最有前景的候選分子?；衔?在體外和體內(nèi)對SARS-CoV-2原始株及其變異株均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗病毒效果。機(jī)制研究表明，化合物7通過靶向ZAP蛋白并破壞SARS-CoV-2關(guān)鍵的-1PRF過程來發(fā)揮其抗病毒作用，從而有效限制病毒復(fù)制。這些結(jié)果表明，化合物7可能是一種新型抗病毒候選藥物，對SARS-CoV-2及其新興變異株具有顯著的治療潛力。

文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70715