在大腦皮層發(fā)育過程中，一類名為“放射狀膠質(zhì)細胞”（Radial Glial cells，RG）的特殊細胞扮演著雙重關鍵角色：它們既是產(chǎn)生神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的神經(jīng)祖細胞，又像建筑工人搭建的腳手架一樣，為新生神經(jīng)元向正確位置遷移提供物理軌道。這一精細結構的穩(wěn)定對皮層正常分層和功能建立至關重要，一旦“腳手架”出現(xiàn)紊亂，就可能導致神經(jīng)元遷移異常，進而與自閉癥譜系障礙（ASD）、癲癇等神經(jīng)發(fā)育疾病密切相關。脂肪酸結合蛋白7（FABP7）長期以來被視為RG細胞的分子標志物，但其在人類皮層發(fā)育中究竟發(fā)揮怎樣的調(diào)控功能，此前并不清楚。

2026年4月15日，南京醫(yī)科大學藥學院、干細胞與神經(jīng)再生研究所劉妍、韓曉、東南大學趙春杰以及南京醫(yī)科大學程清團隊合作完成的論文《FABP7 controls radial glial scaffold stability during human cortical development》發(fā)表于《美國國家科學院院刊》（PNAS）。

研究團隊綜合運用人胚胎腦片培養(yǎng)、胚胎小鼠宮內(nèi)電轉、CRISPR干擾介導的人腦類器官以及皮質(zhì)-紋狀體組裝體等多種模型，首次證明FABP7缺失會導致RG纖維顯著縮短、頂端錨定減少、纖維走向紊亂，并直接破壞神經(jīng)元遷移。在胚胎小鼠皮層中，F(xiàn)abp7敲降使放射狀纖維無法正常錨定于腦室表面和軟腦膜表面，導致新生神經(jīng)元滯留在錯誤位置，甚至異位進入紋狀體。在人類大腦類器官中，F(xiàn)ABP7敲降同樣使VZ樣區(qū)的NESTIN陽性纖維長度縮短近一半，附著于腔面的纖維比例大幅下降，同時TBR1陽性深層神經(jīng)元無法正常遷出，大量堆積在室周區(qū)域。通過皮質(zhì)-紋狀體組裝體共培養(yǎng)，團隊更直觀地觀察到：對照組皮質(zhì)神經(jīng)元能夠規(guī)整地向紋狀體投射，而FABP7缺陷組的皮質(zhì)神經(jīng)元則散亂侵入紋狀體深部，呈現(xiàn)出類似神經(jīng)發(fā)育疾病中的異位投射特征。

單細胞轉錄組測序進一步揭示，F(xiàn)ABP7缺失在RG細胞中顯著抑制了甲羥戊酸（MVA）通路關鍵酶HMGCS1和HMGCR的表達，并導致下游小GTP酶CDC42與中間絲蛋白VIM的共定位減弱、CDC42顆粒變小且彌散分布。用他汀類藥物洛伐他汀抑制MVA通路可模擬FABP7缺陷的表型，而外源補充甲羥戊酸則能部分恢復RG纖維長度和頂端錨定。這一FABP7-MVA-CDC42信號軸的確立，將代謝信號與細胞骨架調(diào)控直接聯(lián)系起來。值得注意的是，F(xiàn)ABP7敲降引發(fā)的轉錄組變化與SFARI數(shù)據(jù)庫中高置信度自閉癥風險基因顯著重疊，且在特發(fā)性自閉癥患者來源的類器官中同樣觀察到RG支架斷裂、Ki67陽性細胞異位和TBR1神經(jīng)元錯位的相似表型。該研究不僅將FABP7從單純的RG標志物重新定義為皮層發(fā)育的功能守護者，也為理解自閉癥等疾病的早期發(fā)育起源提供了新的分子靶點和類器官模型依據(jù)。

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