近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Inhibition of SIRT7 Overcomes Radioresistance in Pancreatic Neuroendocrine Tumors by Reactivating MEN1 Expression”，本研究發(fā)現(xiàn)，NAD+ 依賴性去乙?；?SIRT7 是 MEN1 表達(dá)的關(guān)鍵抑制因子。臨床上，SIRT7 在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PanNET）組織中過度表達(dá)，并與 MEN1 水平和患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。功能上，SIRT7 抑制以部分 MEN1 依賴性的方式增強(qiáng)輻射誘導(dǎo)的 DNA 損傷和細(xì)胞凋亡，并顯著抑制患者來源的類器官和多個(gè)獨(dú)立異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)?？傊@些發(fā)現(xiàn)定義了一個(gè)依賴于催化活性的 SIRT7–DNMT1–MEN1 表觀遺傳軸，該軸調(diào)節(jié) DNA 損傷反應(yīng)（DDR）和放射敏感性，支持將 SIRT7 作為提高 PanNET 放療療效的策略。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療：放療角色待明晰

01

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PanNETs）是一種生物學(xué)異質(zhì)性腫瘤，其臨床行為受遺傳驅(qū)動(dòng)因素和非遺傳修飾因素的影響。盡管在闡明 PanNET 生物學(xué)方面已取得相當(dāng)大的進(jìn)展，但對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，治療選擇仍然有限。目前的治療方法包括手術(shù)切除和全身治療，但放療在 PanNET 治療中的作用有限且定義不一，在主要指南中討論較少，這反映了針對(duì)該疾病缺乏前瞻性證據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)化的放療策略。

SIRT7 抑制劑增強(qiáng)患者來源胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤動(dòng)物模型中的放療抗腫瘤效果

02

研究人員在五周齡 BALB/c 裸鼠中建立了皮下患者來源異種移植（PDX）模型。生成了代表 G1、G2 和 G3 腫瘤的三條獨(dú)立 PDX 系，以評(píng)估普適性。當(dāng)腫瘤達(dá)到約 100 mm3小鼠被隨機(jī)分為四個(gè)治療組：載體對(duì)照組、單純放療組（IR；總劑量12 Gy，分次劑量2 Gy/次，每周3天，共2周）、單純SIRT7抑制劑組（97491；5 mg/kg/天，口服灌胃，每周5天，共2周）或聯(lián)合治療組。在所有三種PDX模型中，與載體對(duì)照組相比，單純SIRT7抑制顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，而IR單藥治療產(chǎn)生了中等效果。值得注意的是，在所有模型中，SIRT7抑制與IR的聯(lián)合治療均一致地實(shí)現(xiàn)了最大的腫瘤生長(zhǎng)抑制。治療耐受性良好，各組均未觀察到顯著的體重減輕。

研究人員評(píng)估了增殖（Ki-67）、凋亡（裂解的caspase-3）、DNA損傷（γ-H2AX）以及DSB修復(fù)標(biāo)志物（MRE11和RAD50）。聯(lián)合治療組在所有PDX模型中顯示出最低的Ki-67指數(shù)以及最高的γ-H2AX和裂解的caspase-3水平。與修復(fù)能力受損一致，SIRT7抑制劑組的MRE11和RAD50染色減少。抑制SIRT7后也觀察到MEN1表達(dá)增加。在各治療組的鄰近正常組織中均未檢測(cè)到裂解的caspase-3染色。這一趨勢(shì)在另外兩個(gè)G1和G3 PDX模型中也是一致的。

為了確定DNMT1是否直接參與體內(nèi)照射反應(yīng)，研究人員利用DNMT1敲低的BON-1細(xì)胞及其匹配的載體對(duì)照建立了異種移植瘤。研究人員將攜帶DNMT1-KD腫瘤的小鼠分為接受照射或不接受照射兩組。DNMT1敲低增強(qiáng)了照射的抗腫瘤效果，與單獨(dú)照射或單獨(dú)DNMT1-KD組相比，DNMT1-KD + IR組的腫瘤體積最小。一致地，免疫組化分析顯示DNMT1-KD + IR組中γ-H2AX和裂解的caspase-3染色增加，而Ki-67減少。這些結(jié)果表明，DNMT1在體內(nèi)調(diào)節(jié)腫瘤對(duì)照射的反應(yīng)中發(fā)揮功能作用。

SIRT7 抑制劑 97491 可增強(qiáng)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PanNET）患者來源的異種移植（PDX）模型中輻射誘導(dǎo)的抗腫瘤療效。

總體而言，這些結(jié)果表明，在多個(gè)獨(dú)立的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PanNET）患者來源異種移植（PDX）模型中，SIRT7抑制可增強(qiáng)放療介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)，并且DNMT1在體內(nèi)對(duì)放療的反應(yīng)中發(fā)揮功能作用。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519824

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