近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科蔣偉/梁嘉琪團(tuán)隊(duì)在肺腺癌研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，發(fā)表題為《Unveiling DEFB1 as a Novel Driver and Promising Therapeutic Target in Lung Adenocarcinoma》的研究論文。該研究通過全基因組CRISPR篩選、多組學(xué)整合分析及抗體轉(zhuǎn)化研究，首次系統(tǒng)揭示抗菌肽DEFB1在肺腺癌中的致癌作用，并開發(fā)出具有顯著抗腫瘤活性的抗DEFB1單克隆抗體，為肺腺癌治療提供了全新靶點(diǎn)與策略。

從全基因組篩選出發(fā)：鎖定肺腺癌新驅(qū)動(dòng)基因 DEFB1

肺腺癌是最常見的肺癌亞型之一，但仍有大量患者缺乏有效靶向治療。為尋找新的致癌驅(qū)動(dòng)因子，研究團(tuán)隊(duì)開展了體內(nèi)外全基因組CRISPR/Cas9敲除篩選，并結(jié)合TCGA生存數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉分析，最終篩選出15個(gè)潛在關(guān)鍵基因，其中DEFB1因其新穎性和潛在功能脫穎而出。進(jìn)一步單細(xì)胞測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，DEFB1主要在腫瘤上皮細(xì)胞中高表達(dá)；多重免疫組化隊(duì)列驗(yàn)證其在腫瘤組織中顯著上調(diào)；TCGA與GEO數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)DEFB1高表達(dá)與不良預(yù)后密切相關(guān)，并在多因素分析中表現(xiàn)為獨(dú)立預(yù)后因子。這些結(jié)果首次提示，傳統(tǒng)抗菌肽DEFB1可能具有明確的腫瘤驅(qū)動(dòng)功能。

功能驗(yàn)證：DEFB1顯著促進(jìn)腫瘤惡性表型

在功能驗(yàn)證層面，研究團(tuán)隊(duì)通過CRISPR敲除、回補(bǔ)表達(dá)及外源蛋白補(bǔ)充等策略系統(tǒng)評(píng)估DEFB1作用。結(jié)果顯示，敲除DEFB1可顯著抑制肺腺癌細(xì)胞增殖，而重新表達(dá)或外源添加DEFB1可恢復(fù)其增殖能力；同時(shí)細(xì)胞遷移與侵襲能力明顯下降，小鼠異種移植瘤體積顯著減小。這些結(jié)果提示，DEFB1不僅是相關(guān)分子，更是具有明確功能的致癌驅(qū)動(dòng)因子。

雙機(jī)制驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展：腫瘤細(xì)胞與免疫微環(huán)境協(xié)同

機(jī)制研究顯示，DEFB1通過“雙通路”驅(qū)動(dòng)肺腺癌進(jìn)展。一方面，通過Co-IP質(zhì)譜篩選，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DEFB1可與膜蛋白PPL結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），表現(xiàn)為E-cadherin下調(diào)、Vimentin與Snail上調(diào)，并顯著增強(qiáng)細(xì)胞增殖、遷移與侵襲能力；而敲除PPL后，DEFB1的促腫瘤效應(yīng)明顯消失，提示PPL是關(guān)鍵介導(dǎo)因子。另一方面，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)DEFB1還能結(jié)合炎癥因子MIF，調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，抑制M1型巨噬細(xì)胞并促進(jìn)M2型免疫抑制表型，從而重塑促腫瘤免疫微環(huán)境。使用MIF抑制劑可部分逆轉(zhuǎn)這一過程，而同時(shí)阻斷PPL與MIF則幾乎完全消除DEFB1的促瘤效應(yīng)，揭示其“雙機(jī)制驅(qū)動(dòng)”的生物學(xué)本質(zhì)。

靶向DEFB1：抗體治療展現(xiàn)強(qiáng)大轉(zhuǎn)化潛力

鑒于DEFB1為分泌蛋白，具有良好的藥物可及性，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展轉(zhuǎn)化研究，成功開發(fā)多株抗DEFB1單克隆抗體。其中mAb-5表現(xiàn)最優(yōu)，可顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移與侵襲，抑制EMT過程，并逆轉(zhuǎn)M2型巨噬細(xì)胞極化。在肺腺癌類器官、異種移植瘤以及自發(fā)性KRAS驅(qū)動(dòng)肺癌模型中，mAb-5均表現(xiàn)出一致的抗腫瘤活性，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)小鼠生存。同時(shí)安全性評(píng)估顯示，該抗體無(wú)明顯毒性或器官損傷，具有良好耐受性，提示其具備潛在臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

總結(jié)

總體而言，本研究首次系統(tǒng)闡明DEFB1是肺腺癌的新型驅(qū)動(dòng)因子與可成藥靶點(diǎn)，揭示其通過PPL介導(dǎo)EMT及MIF介導(dǎo)免疫抑制的雙機(jī)制促瘤模式，并開發(fā)出具有轉(zhuǎn)化潛力的中和抗體mAb-5。該工作不僅拓展了我們對(duì)腫瘤相關(guān)抗菌肽的認(rèn)知，也為肺腺癌靶向治療提供了全新方向。

https://www.nature.com/articles/s41419-026-08748-4

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