近日，南方醫(yī)科大學(xué)/中山大學(xué)/南京大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Extracellular Vesicle-Transferred ATP-Citrate Lyase Induces Monocyte Differentiation Toward Tumor-Associated Macrophages and Fuels Hepatocellular Carcinoma Progression”，本研究證明肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡（EVs）會被單核細(xì)胞優(yōu)先攝取，誘導(dǎo)其分化為具有獨特免疫抑制特征的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）。研究人員合成了用EV標(biāo)志蛋白CD81修飾的脂質(zhì)體囊泡（LVs），其模擬了內(nèi)源性EV對單核細(xì)胞和分化巨噬細(xì)胞的靶向特異性。研究人員證明，靶向EV 轉(zhuǎn)移的、巨噬細(xì)胞特異性的 ACLY 是一種很有前景的策略，能夠增強(qiáng)免疫治療效果且無明顯副作用，尤其是在與抗 PD-1/PD-L1 抗體聯(lián)合用于肝細(xì)胞癌治療時。

解析腫瘤巨噬機(jī)制，助力癌癥免疫療法突破

01

免疫療法已成為癌癥治療領(lǐng)域的一項重大突破，其主要關(guān)注點在于 T 細(xì)胞的激活，因為細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞是消除腫瘤細(xì)胞的核心執(zhí)行者。盡管抗 PD-1/PD-L1 抗體在臨床上的應(yīng)用廣泛且不斷增長，但這些免疫療法的療效有限，很大程度上是由于腫瘤微環(huán)境（TME）中髓系細(xì)胞的免疫抑制作用。髓系細(xì)胞的多個亞群，尤其是由單核細(xì)胞分化而來的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），在實體瘤中對抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)起著關(guān)鍵作用。TAMs 主要通過免疫檢查點蛋白來阻礙免疫治療的療效?？墒?，靶向SIRPα-CD47 軸的近期策略因治療患者出現(xiàn)不良副作用而被叫停。因此，更深入地了解驅(qū)動腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分化為促腫瘤狀態(tài)的分子機(jī)制，對于確定新的策略以提高癌癥免疫療法的安全性和有效性至關(guān)重要。

CD81 包覆的 LVs 載有 ACLY 抑制劑可抑制肝細(xì)胞癌進(jìn)展并提高免疫治療效果

02

鑒于含 EV 的 ACLY 在促進(jìn)免疫抑制性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和腫瘤生長方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，研究人員試圖開發(fā)一種相關(guān)的治療策略來治療肝細(xì)胞癌（HCC）。SB204990 是一種在臨床前研究中顯示出前景的特異性 ACLY 抑制劑。然而，全身性給藥 SB204990 會導(dǎo)致包括嚴(yán)重體重減輕在內(nèi)的多種副作用，這限制了其臨床轉(zhuǎn)化。為克服這一問題，研究人員將 SB204990 裝載到 CD81 包覆的脂質(zhì)體中，生成了 SB204990 封裝、CD81 包覆的脂質(zhì)體（SCLVs），以賦予該抑制劑針對 TAM 的特異性，并減少其副作用。如預(yù)期的那樣，反復(fù)的 SCLVs 治療未導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)顯著的體重減輕，這表明這種遞送系統(tǒng)減輕了全身性 ACLY 抑制相關(guān)的副作用。

此外，在由突變型 NRAS 和 AKT 誘導(dǎo)的原位肝細(xì)胞癌（HCC）模型中，使用包覆了可使小鼠 ACLY 耗竭的小干擾 RNA（siACLY）的 SCLV 或 LV 進(jìn)行治療，抑制了腫瘤進(jìn)展，并且伴隨腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）數(shù)量的減少。進(jìn)一步分析表明，SCLV 特異性地抑制了 TAM 中的 ACLY 酶活性和細(xì)胞內(nèi)脂滴的積累，而對主要由肝細(xì)胞組成的全肝細(xì)胞沒有影響。重要的是，鑒于抗 PD-1/PD-L1 療法對 HCC 的臨床療效有限，研究人員隨后評估了 SCLV 與抗 PD-L1 抗體聯(lián)合治療原位 HCC 攜帶小鼠的潛在效果。正如預(yù)期的那樣，這種聯(lián)合治療表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用，與單獨使用任何一種療法相比，對腫瘤生長的抑制作用更強(qiáng)，對免疫抑制性 TAM 的抑制作用也更大。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向 ACLY 高表達(dá)的 TAM 并與抗 PD-1/PD-L1 抗體聯(lián)合使用，可增強(qiáng)免疫檢查點阻斷的療效，并在 HCC 中獲得更好的治療反應(yīng)。

CD81 包覆的攜帶 ACLY 抑制劑的慢病毒可增強(qiáng)免疫治療效果并抑制肝細(xì)胞癌進(jìn)展

結(jié)論

03

總的來說，本研究提供了令人信服的證據(jù)，表明靶向巨噬細(xì)胞中由外泌體轉(zhuǎn)移的 ACLY 是一種治療肝細(xì)胞癌安全且有前景的治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521458

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