撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

隨著全球變暖，氣溫持續(xù)升高，極端高溫天氣愈發(fā)常見，熱應激相關的慢性健康問題也開始日益普遍。然而，熱應激是否會對代謝健康產(chǎn)生長期影響，目前尚不明確。

2026 年 4 月 21 日，中南大學湘雅醫(yī)院羅湘杭教授、黃燕教授及山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院趙家軍教授作為共同通訊作者，在國際頂尖學術期刊Cell發(fā)表了題為：A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction 的研究論文。

這項研究首次揭示了一個驚人機制——熱應激會通過KLK14依賴的表觀遺傳重編程，在下丘腦的特定細胞中留下持久的“熱記憶”，從而讓你在后續(xù)面對高脂飲食時，更容易發(fā)生代謝紊亂和內(nèi)臟脂肪堆積，而維生素 A則通過抑制 KLK14 的產(chǎn)生來阻斷這一過程，改善熱應激誘導的小鼠和人類的代謝紊亂。

總的來說，這項研究研究揭示了連接“熱記憶”與代謝功能障礙的“皮膚-下丘腦”信號軸，表明了全球變暖正在加劇代謝性疾病的發(fā)展，也為未來應對氣候變化帶來的健康挑戰(zhàn)提供了一種低成本的解決方法。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 熱應激通過皮膚-下丘腦信號軸引發(fā)長期代謝功能障礙；

• 皮膚來源的 KLK14 在下丘腦 LRRC7? 星形膠質細胞中建立表觀遺傳“熱記憶”；

• LRRC7? 星形膠質細胞通過合成 GABA 抑制 PVNOXT 神經(jīng)元，從而促進脂肪沉；

• 維生素 A 能夠降低 KLK14 水平并改善小鼠和人類的代謝損傷。

核心發(fā)現(xiàn)：熱應激的代謝印記

傳統(tǒng)觀念認為，高溫只是短期影響體溫和能量消耗。但這項最新研究發(fā)現(xiàn)，慢性熱暴露具有長期的“代謝印記”效應。

研究團隊首先在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷一周的 37°C 熱應激（Heart Stress）的小鼠，即使恢復正常溫度生活兩周后，再給予高脂飲食，它們會比未經(jīng)歷熱應激的小鼠體重增加更多、出現(xiàn)更嚴重的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，內(nèi)臟脂肪也顯著堆積。更關鍵的是，這種代謝易感性具有“記憶”特性。即使熱應激結束 8 周后，這種效應依然存在。

更重要的是，研究團隊還在針對中國長沙地區(qū)的 342 名外賣騎手的前瞻性觀察研究中進一步印證：夏季累積暴露于高溫（特別是 ≥37°C）的工作時間，與他們的后續(xù)體重、體重指數(shù)（BMI）、內(nèi)臟脂肪面積以及胰島素抵抗指數(shù)的長期升高顯著正相關。

機制揭秘：皮膚-下丘腦信號軸

那么，皮膚感受到的熱信號，是如何被傳遞并“記住”，進而影響全身代謝的呢？

研究團隊描繪出了一條清晰的分子與神經(jīng)環(huán)路——

1、皮膚啟動信號：熱應激會特異性激活皮膚表皮角質形成細胞，大量分泌一種叫做激肽釋放酶 14（KLK14） 的蛋白進入血液循環(huán)。

2、下丘腦細胞熱記憶：循環(huán)系統(tǒng)中的 KLK14 能夠進入大腦，并特異性地作用于下丘腦室旁核（PVN）中一類表達 LRRC7 蛋白的星形膠質細胞。這些細胞在 KLK14 的作用下，發(fā)生了持久的表觀遺傳改變（染色質可及性增加），形成了“熱記憶”。

3、神經(jīng)環(huán)路被抑制：攜帶“熱記憶”的 LRRC7? 星形膠質細胞功能發(fā)生改變，它們會通過 ALKBH1 介導的表觀遺傳修飾，促進 γ-氨基丁酸（GABA）的合成。釋放的 GABA 會抑制其鄰近的、本應促進脂肪分解的下丘腦室旁核中的催產(chǎn)素神經(jīng)元（PVNOXT）的活動。

4、代謝失調(diào)形成：PVNOXT 神經(jīng)元活動被抑制，導致支配脂肪組織的交感神經(jīng)驅動減弱。這使得白色脂肪組織（尤其是內(nèi)臟脂肪）的脂解作能力下降，脂肪酸氧化利用減少，最終導致脂肪堆積和全身代謝紊亂。

簡單來說，這個過程就是——高溫（觸發(fā)因素）→ 皮膚釋放 KLK14（信使）→ 下丘腦LRRC7? 星形膠質細胞被“編程”（形成記憶）→ 抑制“燃脂”神經(jīng)元（下達錯誤指令）→ 脂肪分解受阻、堆積→代謝紊亂失調(diào)。

干預希望：維生素 A 是“解藥”

既然 KLK14 是啟動這一有害信號軸的關鍵，那么降低 KLK14 水平能否逆轉代謝損害呢？

研究團隊通過皮膚單細胞 RNA 測序發(fā)現(xiàn)，在高溫條件下，角質形成細胞中的視黃酸反應呈負向富集，且高溫降低了皮膚中的視黃醇水平。這種反應似乎是皮膚的一種“自救”機制：皮膚迅速動員維生素 A及其衍生物來清除過量的活性氧。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，維生素 A 治療抑制了高溫條件下角質形成細胞中 KLK14 的生成。為了在體內(nèi)研究維生素 A 的效果，研究團隊小鼠在高溫期間每天補充維生素 A，結果顯示，維生素 A 補充劑降低了血清 KLK14 水平，有效改善了小鼠后續(xù)出現(xiàn)的高脂飲食誘導的體重增加、葡萄糖不耐受和脂肪肝等代謝問題。

為探究維生素 A 是否能減輕熱記憶加速的人體代謝功能障礙，研究團隊招募了 68 名健康外賣騎手，他們被被隨機分配接受安慰劑或維生素 A（每天補充 5000 國際單位的維生素 A），共有 59 名外賣騎手完成了研究（維生素 A 組 29 人；安慰劑組 30 人），且兩組的總工作時間和高溫暴露強度相當。結果顯示，維生素 A 使高溫暴露后的 KLK14 上升幅度降低，相比安慰劑組，維生素 A 組的體重增加更低，維生素 A 組的腰圍、腹部脂肪面積、空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)的增加幅度也更小。

這些結果表明了維生素 A 在抑制 KLK14 以及緩解熱應激引起的小鼠和人類代謝功能障礙方面的作用。

這些結果提示我們，維生素 A可能通過抑制 KLK14 的產(chǎn)生，切斷了“皮膚-下丘腦”有害信號軸的啟動環(huán)節(jié)，從而發(fā)揮了保護作用。這為預防和干預熱應激相關的代謝性疾病提供了一個簡單而潛在的營養(yǎng)策略。

總結與展望

這項研究具有多項重要意義：

• 理論突破：首次確立了“皮膚-下丘腦”信號軸作為熱應激影響長期代謝健康的核心通路，揭示了環(huán)境溫度通過表觀遺傳編程影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進而調(diào)控全身能量平衡的新機制。

• 現(xiàn)實關聯(lián)：在全球氣候變暖的背景下，該研究為理解高溫如何加劇肥胖、糖尿病等代謝性疾病的流行提供了直接的生物學解釋。

• 轉化前景：發(fā)現(xiàn)了 KLK14 這一關鍵靶點和維生素 A 這一潛在干預手段，為開發(fā)針對熱相關代謝紊亂的預防和治療策略指明了新方向。

未來，進一步深入研究 KLK14 的調(diào)控機制、尋找更特異性的抑制劑，以及探索其他可能切斷這一有害信號軸的生活方式或藥物干預，都將是我們應對“熱應激”挑戰(zhàn)的重要課題。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.045