內(nèi)臟疼痛是困擾全球超過20%人口的臨床難題，與腸易激綜合征等功能性胃腸病密切相關(guān)。由于對腸道與大腦相互作用的神經(jīng)生物學(xué)機制認識不足，目前臨床治療手段十分有限，現(xiàn)有藥物因副作用明顯和靶點單一，僅適用于少數(shù)患者。近年來，音樂療法因其無創(chuàng)、經(jīng)濟且無副作用的特點，在緩解疼痛方面展現(xiàn)出臨床應(yīng)用前景。值得注意的是，聽覺過敏與痛覺過敏在臨床表現(xiàn)上高度相似，且腸易激綜合征患者常伴隨聽覺處理異常，暗示聽覺通路與內(nèi)臟疼痛通路之間可能存在神經(jīng)層面的對話機制。

近日，蘇州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科徐廣銀教授、嘉興大學(xué)倪華棟團隊在《Nature Communications》發(fā)表了題為“A primary auditory cortex-anterior cingulate cortex circuit underlying cross-modal visceral pain modulation”的研究論文。該研究由Yu Yang、Kuang Wen-Qiong等學(xué)者完成，通訊作者為蘇州大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所徐廣銀教授和嘉興大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉與疼痛研究中心倪華棟教授。研究團隊通過小鼠模型揭示了初級聽覺皮層與前扣帶皮層之間的神經(jīng)環(huán)路在壓力誘導(dǎo)的內(nèi)臟疼痛和音樂鎮(zhèn)痛中的關(guān)鍵作用。

研究團隊首先發(fā)現(xiàn)，初級聽覺神經(jīng)元對結(jié)直腸擴張刺激幾乎沒有直接反應(yīng)。然而，在經(jīng)歷早期生活壓力（新生期結(jié)腸炎癥）的小鼠中，聽覺皮層中GABA能抑制性神經(jīng)元活性顯著降低，而谷氨酸能興奮性神經(jīng)元活性升高，導(dǎo)致聽覺皮層興奮-抑制失衡。通過光遺傳學(xué)技術(shù)激活聽覺皮層的GABA能神經(jīng)元，能夠顯著減輕壓力小鼠的內(nèi)臟疼痛反應(yīng)；相反，化學(xué)遺傳學(xué)抑制這些神經(jīng)元可直接誘發(fā)正常小鼠產(chǎn)生內(nèi)臟疼痛。

為追蹤聽覺皮層如何影響下游腦區(qū)，研究人員進行了順行示蹤實驗，發(fā)現(xiàn)聽覺皮層向前扣帶皮層有密集的神經(jīng)投射，且存在直接的單突觸連接。前扣帶皮層是經(jīng)典的疼痛處理中樞，該區(qū)域的谷氨酸能神經(jīng)元對結(jié)直腸擴張刺激反應(yīng)強烈。光遺傳學(xué)激活正常小鼠前扣帶皮層的谷氨酸能神經(jīng)元可誘發(fā)內(nèi)臟疼痛，而抑制壓力小鼠該區(qū)域神經(jīng)元則能緩解疼痛，證實其作為聽覺皮層下游效應(yīng)器的重要地位。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，聽覺皮層通過兩條平行的通路向前扣帶皮層傳遞信息：GABA能直接抑制通路和經(jīng)局部微環(huán)路調(diào)控的谷氨酸能間接通路?？袢《灸嫘惺聚欙@示，投射到前扣帶皮層的聽覺皮層神經(jīng)元中約53.8%為谷氨酸能神經(jīng)元，28.5%為GABA能神經(jīng)元。電生理記錄證實，光遺傳學(xué)激活聽覺皮層的GABA能軸突末梢可抑制前扣帶皮層神經(jīng)元放電，這一效應(yīng)可被GABAa受體拮抗劑阻斷。有趣的是，分別激活GABA能投射或抑制谷氨酸能投射均能緩解內(nèi)臟疼痛，提示兩條通路協(xié)同發(fā)揮作用。

最引人注目的是，音樂干預(yù)能夠有效逆轉(zhuǎn)壓力誘導(dǎo)的神經(jīng)改變。研究發(fā)現(xiàn)，古典音樂（莫扎特雙鋼琴奏鳴曲K.448）顯著提高壓力小鼠的內(nèi)臟痛閾，而搖滾音樂無效，節(jié)奏快慢是關(guān)鍵參數(shù)。音樂干預(yù)后，壓力小鼠聽覺皮層中GABA能神經(jīng)元活性恢復(fù)，c-Fos陽性GABA能神經(jīng)元比例顯著升高，谷氨酸能神經(jīng)元比例下降，興奮-抑制平衡得以重建。通過光遺傳學(xué)抑制聽覺皮層GABA能神經(jīng)元，可完全取消音樂的鎮(zhèn)痛效果，證實這些神經(jīng)元是音樂作用的關(guān)鍵靶點。

音樂同樣抑制了前扣帶皮層谷氨酸能神經(jīng)元活性。光纖記錄顯示，壓力小鼠前扣帶皮層谷氨酸能神經(jīng)元對結(jié)直腸擴張刺激的鈣反應(yīng)顯著增強，而音樂干預(yù)后這些反應(yīng)明顯減弱。電生理記錄也證實，音樂降低了前扣帶皮層神經(jīng)元對結(jié)直腸擴張刺激的放電頻率。光遺傳學(xué)激活該區(qū)域神經(jīng)元同樣可逆轉(zhuǎn)音樂的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

研究還發(fā)現(xiàn)，這一神經(jīng)環(huán)路不僅調(diào)節(jié)內(nèi)臟疼痛，也參與軀體疼痛的調(diào)節(jié)。在完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的炎性疼痛模型中，化學(xué)遺傳學(xué)激活聽覺皮層GABA能神經(jīng)元可模擬音樂的鎮(zhèn)痛效果；而激活接受聽覺皮層輸入的前扣帶皮層谷氨酸能神經(jīng)元則能阻斷音樂鎮(zhèn)痛。值得注意的是，音樂對內(nèi)臟疼痛的鎮(zhèn)痛效果持續(xù)時間更長（超過60分鐘），而對軀體疼痛的效應(yīng)在30分鐘內(nèi)消退，提示不同疼痛模態(tài)可能存在調(diào)控差異。該機制在雌性小鼠中也得到驗證，表明其具有跨性別的普適性。

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