撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在非小細胞肺癌（NSCLC）中，約有 1%-2% 的患者存在ROS1基因融合，這種基因突變會驅(qū)動腫瘤生長。雖然針對 ROS1 的靶向藥（例如克唑替尼、勞拉替尼等酪氨酸激酶抑制劑）可顯著改善患者預后，但其在臨床上面臨三大挑戰(zhàn)：耐藥突變導致效果難以持續(xù)（尤其是 ROS1 G2032R 突變）、藥物難以穿越血腦屏障（對腦轉(zhuǎn)移效果差）、以及因脫靶抑制 TRK 蛋白導致的神經(jīng)毒性（導致頭暈、味覺障礙，發(fā)生率可達 30%-50%）。因此，醫(yī)學界亟需一款能同時解決這些難題的新藥。

2026 年 4 月 23 日，中山大學腫瘤防治中心趙洪云教授、張力教授、黃巖教授作為通訊作者（中山大學腫瘤防治中心馬宇翔副主任醫(yī)師、薛錦慧博士、楊云鵬教授、趙媛媛教授，河南省腫瘤醫(yī)院高方方教授，山東省腫瘤醫(yī)院王琳琳教授為論文共同第一作者），在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：JYP0322, a highly selective and brain-penetrant ROS1 inhibitor, overcomes ROS1G2032R resistance mutation in NSCLC: The first-in-human phase 1 trial 的研究論文。

該研究報告了國產(chǎn)原研藥物JYP0322的臨床前評估以及首次人體 I 期臨床試驗結(jié)果。JYP0322 是一種新一代、高選擇性且能穿越血腦屏障的ROS1抑制劑，旨在克服非小細胞肺癌中的 ROS1G2032R 耐藥突變。

結(jié)果顯示，JYP0322在 ROS1 陽性非小細胞肺癌初診初治以及多藥耐藥的患者中（包括攜帶 ROS1G2032R耐藥突變的患者及腦轉(zhuǎn)移患者），均展示了卓越的療效，同時保持了良好的安全性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)毒性發(fā)生率顯著降低。

新一代 ROS1 抑制劑：JYP0322

ROS1一種受體酪氨酸激酶基因，當其與其他基因發(fā)生融合（例如 CD74-ROS1），會導致激酶持續(xù)活化，驅(qū)動腫瘤生長。ROS1 基因融合已成為非小細胞肺癌（NSCLC）的一個明確治療靶點。然而，ROS1 靶向治療 面臨三大挑戰(zhàn)：耐藥突變、藥物難以進入大腦、以及脫靶神經(jīng)毒性。這凸顯了對下一代、中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性強且具有選擇性的 ROS1 抑制劑的未滿足的醫(yī)療需求。

該研究介紹了一款名為JYP0322的新一代 ROS1 抑制劑，由嘉越醫(yī)藥研發(fā)，它通過獨特的大環(huán)結(jié)構(gòu)設計，巧妙地避開了 G2032R 突變帶來的空間位阻，從而能有效抑制該耐藥突變。同時，其分子中的氰基（-CN）能與 TRKA 蛋白的特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生沖突，大幅降低了對 TRK 蛋白家族的脫靶抑制，從源頭上減少了神經(jīng)毒性風險。計算模型還顯示，JYP0322 具有優(yōu)異的血腦屏障穿透潛力，為治療腦轉(zhuǎn)移奠定了基礎(chǔ)。

臨床前研究：強力抑制腫瘤，高效入腦

在臨床前實驗中，JYP0322 對 ROS1 野生型和 ROS1G2032R 突變型均表現(xiàn)出強效抑制（IC50 僅0.3-0.37 nM），且對 TRKA 的選擇性高出 130 倍以上。在動物模型中，JYP0322 能顯著抑制甚至消退表達 ROS1 融合基因或 ROS1G2032R 突變的腫瘤。更關(guān)鍵的是，在顱內(nèi)腫瘤模型中，JYP0322 能顯著延長小鼠生存期。藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，其腦脊液與血漿的藥物濃度比高達 0.893，證實了其卓越的穿越血腦屏障能力。

首次人體試驗：療效卓越，安全性良好

隨后，研究團隊啟動了 JYP0322 的首次人體 I 期臨床試驗（NCT06128148）。截至 2025 年 4 月 30 日，共入組了 89 名晚期 ROS1 融合基因陽性 NSCLC 患者，其中 36% 伴有腦轉(zhuǎn)移，73% 曾接受過其他 ROS1 靶向的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療（24 人甚至用過 ≥2 種 TKI）。

療效數(shù)據(jù)亮點：

• 總體高效：在 80 名可評估患者中，TKI 初治患者的客觀緩解率（ORR）高達 95.7%，疾病控制率（DCR）為 100%。即使是 TKI 經(jīng)治患者，ORR 也達到 52.6%。

• 攻克耐藥：在攜帶 ROS1G2032R 耐藥突變的 9 名患者中，ORR 達到 77.8%，展現(xiàn)了克服關(guān)鍵耐藥突變的能力。

• 控制腦轉(zhuǎn)移：在 9 名可評估的腦轉(zhuǎn)移患者中，顱內(nèi) ORR 為 55.6%，顱內(nèi) DCR 為 88.9%，為腦轉(zhuǎn)移患者帶來了新希望。

• 多線治療仍有效：在經(jīng)歷過 ≥2 種 ROS1 TKI 治療的 21 名患者中，ORR 仍達到57.1%。

安全性數(shù)據(jù)亮點：

JYP0322 整體耐受性良好。最常見的治療相關(guān)不良反應是體重增加（58.4%）、高甘油三酯血癥（40.4%）和高膽固醇血癥（32.6%），大多為 1-2 級，可管理。最令人關(guān)注的是，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)毒性發(fā)生率顯著低于同類藥物：頭暈（6.7%）、頭痛（3.4%）、感覺減退和記憶障礙（各 3.4%），且均為 1-2 級。僅報告 1 例 3 級共濟失調(diào)，經(jīng)治療后緩解。

總結(jié)與展望

總的來說，JYP0322 作為一款新一代、高選擇性、能高效穿越血腦屏障的 ROS1 抑制劑，在 I 期臨床試驗中交出了一份令人振奮的答卷：對 TKI 初治和經(jīng)治患者（包括攜帶 G2032R 耐藥突變及腦轉(zhuǎn)移患者）均顯示出強勁且持久的抗腫瘤活性，同時保持了較低的中樞神經(jīng)毒性。這標志著 ROS1 陽性非小細胞肺癌治療向前邁出了重要一步，為那些已對現(xiàn)有藥物耐藥或發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者提供了新的、充滿希望的治療選擇。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00172-8