G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是細(xì)胞感知外界信號并調(diào)控生理功能的核心分子，其下游信號主要通過G蛋白和β-arrestin兩條通路傳遞。β-arrestin不僅介導(dǎo)受體的脫敏和內(nèi)化，還能獨(dú)立激活信號通路，對藥物研發(fā)具有重要意義。然而，GPCR如何招募β-arrestin，尤其是結(jié)構(gòu)與功能獨(dú)特的B1類受體（如甲狀旁腺激素1型受體，PTH1R），其分子機(jī)制長期不明，限制了相關(guān)靶向藥物的開發(fā)。

2026年4月13日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院金陵醫(yī)院劉志紅院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院張巖教授、毛春友研究員等研究團(tuán)隊(duì)，在國際期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上在線發(fā)表了題為《Core conformation of arrestin coupling to parathyroid hormone type 1 receptor》（《逮捕蛋白與甲狀旁激素1型受體結(jié)合的核心構(gòu)象》）的研究論文。該研究通過冷凍電鏡技術(shù)解析了PTH1R與β-arrestin-1（βarr1）復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)，首次揭示了B1類GPCR與β-arrestin以“核心構(gòu)象”結(jié)合的精細(xì)模式。

研究團(tuán)隊(duì)成功解析了野生型PTH1R與βarr1結(jié)合的兩種不同構(gòu)象狀態(tài)（分辨率3.2和3.8 ?），以及通過替換C末端提高穩(wěn)定性的嵌合體PTH1R與βarr1的高分辨率結(jié)構(gòu)（3.0 ?）。結(jié)果顯示，βarr1主要通過其“手指環(huán)”區(qū)域深深插入受體跨膜結(jié)構(gòu)域（TM）核心空腔，而非依賴此前在同類受體胰高血糖素受體（GCGR）中觀察到的“尾部構(gòu)象”。進(jìn)一步功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PTH1R跨膜螺旋5（TM5）和細(xì)胞內(nèi)環(huán)2（ICL2）發(fā)生顯著外移，與βarr1形成廣泛而穩(wěn)定的相互作用；而關(guān)鍵的磷酸化位點(diǎn)（特別是T503）位于受體C末端，對βarr1的招募至關(guān)重要。相比與G蛋白（Gs）的結(jié)合，PTH1R與βarr1的接觸面積更大、動態(tài)性更強(qiáng)，且ICL2和TM5上的特定殘基（如F315、K388）在兩個(gè)信號通路中發(fā)揮差異化調(diào)控作用。

此外，通過與多種A類GPCR-βarr1結(jié)構(gòu)比較，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PTH1R中βarr1的結(jié)合傾斜角更大、C邊緣更深入地插入脂雙層，且不依賴于磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）的輔助。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，破壞核心構(gòu)象中關(guān)鍵相互作用位點(diǎn)（如R219、K388、Y459）會顯著抑制PTH1R的內(nèi)化、早期內(nèi)體運(yùn)輸及持續(xù)性cAMP信號，而影響H8螺旋的突變則無明顯效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)明確了βarr1的“核心構(gòu)象”在受體內(nèi)化與運(yùn)輸中的主導(dǎo)作用。

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