睡眠與覺醒的切換不僅是意識(shí)的明滅，更伴隨著大腦內(nèi)部微觀環(huán)境的深刻重塑。以往研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層中的“間質(zhì)空間”體積在清醒時(shí)縮小，在睡眠時(shí)擴(kuò)大，這一變化被認(rèn)為影響著神經(jīng)信號(hào)傳遞和代謝廢物清除效率。然而，究竟是哪種細(xì)胞、通過何種機(jī)制來動(dòng)態(tài)調(diào)控這一空間，長(zhǎng)期以來并不清楚。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為腦內(nèi)數(shù)量最多的膠質(zhì)細(xì)胞，其突起緊密包裹神經(jīng)元和突觸，且表達(dá)大量水通道和離子通道，具備了調(diào)節(jié)細(xì)胞體積和細(xì)胞外空間的結(jié)構(gòu)與分子基礎(chǔ)。

近日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院丁鳳菲、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院王偉、美國(guó)羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Maiken Nedergaard等多個(gè)團(tuán)隊(duì)合作在《Neuron》期刊發(fā)小了題為《Astrocyte cell volume dynamics across cortical states and transitions》的研究論文。該研究通訊作者分別為丁鳳菲（復(fù)旦大學(xué)）、王偉（華中科技大學(xué)）和Maiken Nedergaard（羅切斯特大學(xué)）。研究團(tuán)隊(duì)綜合利用雙光子活體成像、腦電/肌電記錄、光纖光度法、化學(xué)遺傳學(xué)與光遺傳學(xué)操控等技術(shù)，系統(tǒng)揭示了小鼠皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞體積在自然睡眠-覺醒周期中的動(dòng)態(tài)變化，并鎖定去甲腎上腺素為驅(qū)動(dòng)該變化的核心分子。

研究人員首先在清醒、非快速眼動(dòng)睡眠和快速眼動(dòng)睡眠三種自然狀態(tài)下，連續(xù)追蹤了標(biāo)記熒光蛋白的皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞。三維重構(gòu)分析顯示，星形膠質(zhì)細(xì)胞體積在清醒時(shí)最大，進(jìn)入NREM睡眠后縮小約8.1%，而到了REM睡眠階段，體積進(jìn)一步縮小，降幅達(dá)21.5%。這種體積變化在細(xì)胞遠(yuǎn)端突起（距離胞體20-30微米區(qū)域）尤為顯著。瞳孔大小作為皮層警覺程度的客觀指標(biāo)，與星形膠質(zhì)細(xì)胞體積呈顯著正相關(guān)。當(dāng)研究人員用異氟烷麻醉誘導(dǎo)大腦從清醒轉(zhuǎn)入麻醉狀態(tài)時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞在數(shù)分鐘內(nèi)迅速收縮；而停止麻醉、動(dòng)物逐漸蘇醒時(shí)，細(xì)胞體積又明顯膨脹。同步檢測(cè)皮層間質(zhì)液中去甲腎上腺素水平，發(fā)現(xiàn)其變化趨勢(shì)與星形膠質(zhì)細(xì)胞體積幾乎完全一致——清醒時(shí)NE濃度最高，NREM和REM睡眠依次降低，麻醉恢復(fù)期NE飆升，細(xì)胞體積也同步擴(kuò)張。

去甲腎上腺素究竟通過哪種受體發(fā)揮作用？團(tuán)隊(duì)分別注射了α1、α2和β腎上腺素受體拮抗劑。結(jié)果顯示，只有α1受體拮抗劑哌唑嗪能夠顯著抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞體積，而阻斷α2或β受體則無此效果。為進(jìn)一步確證去甲腎上腺素的因果作用，研究者利用化學(xué)遺傳學(xué)手段特異性激活藍(lán)斑核中的酪氨酸羥化酶陽性神經(jīng)元——這是腦內(nèi)主要釋放去甲腎上腺素的核團(tuán)。激活后皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞體積迅速增加23.3%，而預(yù)先給予哌唑嗪則完全阻斷這一膨脹效應(yīng)。光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，短暫藍(lán)光激活藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元，即可在數(shù)十秒內(nèi)誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞從睡眠狀態(tài)的收縮形態(tài)轉(zhuǎn)為清醒時(shí)的擴(kuò)張形態(tài)，且這一反應(yīng)同樣被哌唑嗪消除。

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