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從認(rèn)知、評估到全周期診療，構(gòu)建NF1-PN一站式規(guī)范化管理體系

【本期要點】

• 約30%~60%的Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）患者會出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN），兒童期生長速率快，可致容貌毀損、功能障礙，惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險達(dá)8%~13%[1-3]。

• 臨床癥狀識別+全身MRI篩查±病理診斷是PN早診早治關(guān)鍵。

• NF1-PN患者完善多系統(tǒng)評估并建立個體化隨訪檔案是全病程管理的基石和核心。

• NF1-PN兒科管理核心是控瘤生長、功能保護(hù)與平穩(wěn)過渡，分四階段推進(jìn)：兒童期在于早期干預(yù)與基礎(chǔ)構(gòu)建，青春期在于激素波動期管控應(yīng)對，過渡期是為成年醫(yī)療體系做準(zhǔn)備，成人期則聚焦于兒科協(xié)作與長期管理。其中，兒科至成人醫(yī)療平穩(wěn)過渡是全病程管理重點，兒科醫(yī)生需承擔(dān)健康規(guī)劃與信息交接使命，保障診療連續(xù)性。

• NF1-PN手術(shù)治療需嚴(yán)格把握指征，謹(jǐn)慎選擇放化療；MEK抑制劑成為無法手術(shù)伴有癥狀的NF1-PN患者的重要治療選擇。

NF1為常染色體顯性遺傳病，由17號染色體NF1基因突變所致，新生兒發(fā)病率約1/3000[1-2]。NF1可累及皮膚、神經(jīng)、骨骼、眼部等多系統(tǒng)，壽命可較普通人群縮短10~15年[1,4]。

PN是NF1一種常見的并發(fā)癥，屬于良性周圍神經(jīng)鞘瘤的一種，發(fā)病率30-60% [1-3]；且腫瘤無法自發(fā)消退，年體積增長15.9%，8.3歲以下兒童增速更快（21.1% vs 8.4%），可導(dǎo)致疼痛、容貌損毀、功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1,5-6]。此外，PN具有而變?yōu)镸PNST的風(fēng)險，一旦惡變5年生存率僅50%甚至更低[1-2,7]?；诖?，“醫(yī)學(xué)界”誠邀 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院袁曉軍教授，圍繞“PN全病程管理——兒科擔(dān)當(dāng)與過渡期銜接”為主題展開分享，為臨床提供標(biāo)準(zhǔn)化、可落地的管理方案。

精準(zhǔn)評估：PN臨床識別、影像病理診斷與全周期監(jiān)測

系統(tǒng)評估是PN精準(zhǔn)管理的基石，需整合臨床癥狀、影像學(xué)、病理與功能狀態(tài)等綜合判斷，同時建立基線檔案與動態(tài)監(jiān)測計劃。當(dāng)NF1患者出現(xiàn)局部疼痛、瘤體變硬、快速增大、咖啡牛奶斑部位皮膚增厚、色素沉著伴毛發(fā)增粗，或出現(xiàn)視力損害、脊柱側(cè)彎等功能障礙時，需高度懷疑PN的發(fā)生[1,8-9]。

影像學(xué)篩查采用分層策略，患者首次確診NF1且年齡≥2歲時，建議行全身MRI（WB-MRI）明確PN數(shù)量、大小與解剖結(jié)構(gòu)，并針對性地進(jìn)行隨訪，關(guān)注PN生長狀況，若有腫瘤周圍的器官、系統(tǒng)受累可能，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行對應(yīng)的專科輔助檢查；年齡＜2歲者可待2歲后完善篩查，癥狀顯著者可提前檢查?？傮w來說，WB-MRI適用于全身多發(fā)PN以及體積較大、跨越系統(tǒng)的NF1患者；病灶局限或需良惡性鑒別、術(shù)前評估時，則可行局部MRI檢查[1]。

病理學(xué)診斷是PN確診的金標(biāo)準(zhǔn)，大體標(biāo)本呈特征性“蠕蟲袋”外觀[10]；低倍鏡下呈特征性叢狀或多結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)中央常見殘留神經(jīng)束；高倍鏡下，腫瘤由排列疏松的短梭形細(xì)胞組成，胞質(zhì)較少，核深染，呈卵圓形、彎曲狀、逗號狀或蝌蚪樣；瘤細(xì)胞之間可見膠原纖維，間質(zhì)常伴有黏液樣變性；免疫組化標(biāo)記顯示，瘤細(xì)胞表達(dá)S-100和SOX10，結(jié)節(jié)周邊神經(jīng)束膜細(xì)胞表達(dá)上皮膜抗原（EMA），可明確診斷[1]。《叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）》指出，組織病理學(xué)診斷由于其有創(chuàng)性及深部腫瘤病理活檢操作復(fù)雜等局限，若依據(jù)臨床及影像表現(xiàn)即可明確診斷PN，則可推遲病理活檢[1]。

臨床需同步完成惡變風(fēng)險與生活質(zhì)量評估，NF1微缺失累及SUZ12、錯義突變影響密碼子844~848、既往放療史、家族MPNST病史、體內(nèi)腫瘤負(fù)荷高等均為惡變高危因素[9]。同時通過標(biāo)準(zhǔn)化量表評估患兒焦慮、抑郁、疼痛干擾及社交功能，明確PN帶來的生理-心理-社會多維負(fù)擔(dān)。所有患者均需建立基線檔案，記錄臨床特征、影像結(jié)果、疼痛及生活質(zhì)量評分、心理社會評估，10歲前每年至少完成1次全面評估，10歲后每兩年至少1次，評估內(nèi)容覆蓋生長發(fā)育、皮膚、眼科、神經(jīng)發(fā)育與瘤體狀態(tài)。

NF1-PN全周期管理：四階段診療策略與規(guī)范化治療體系

NF1-PN管理是貫穿兒童期至成人期的連續(xù)過程，以“控瘤生長、功能保護(hù)、平穩(wěn)過渡”為核心，依托多學(xué)科團(tuán)隊（MDT）分層干預(yù)。

第一階段：兒童期（0~12歲）——早期干預(yù)與基礎(chǔ)構(gòu)建

以早期干預(yù)為核心，重點控制腫瘤快速生長，保護(hù)視力、運動等關(guān)鍵功能，通過MDT團(tuán)隊完成基線評估與治療啟動，同步開展家庭支持與疾病教育，團(tuán)隊涵蓋兒科腫瘤內(nèi)/外科、神經(jīng)科、眼科、遺傳咨詢、心理科、康復(fù)科及內(nèi)分泌科等?？芠1,11-12]。

第二階段：青春期（13~18歲）——激素波動期管控

青春期受激素水平影響，PN可能出現(xiàn)加速生長，此階段需加密監(jiān)測頻率，積極干預(yù)疼痛與畸形，強(qiáng)化心理、精神科與整形外科介入，關(guān)注患兒心理健康與社交功能，同時啟動過渡期銜接規(guī)劃。

第三階段：過渡期（16~21歲）——為成年醫(yī)療體系做準(zhǔn)備

核心目標(biāo)是確保患者從兒科到成人醫(yī)療服務(wù)的連續(xù)性、無縫銜接，兒科團(tuán)隊需完成患者自我管理能力建設(shè)，與患者及家屬共同制定隨訪計劃，整理包含診斷、治療、用藥、影像及心理需求等的完整《醫(yī)療過渡摘要》，幫助聯(lián)系并預(yù)約首位成人科醫(yī)生并個體化確定理想轉(zhuǎn)診時間。

第四階段：成人期（≥21歲）——兒科協(xié)作與長期管理

管理重心轉(zhuǎn)為惡性轉(zhuǎn)化監(jiān)測、長期并發(fā)癥管控、生育遺傳咨詢與社會功能維持，兒科與成人神經(jīng)腫瘤科、疼痛科、康復(fù)科、遺傳科等通過聯(lián)合門診、定期病例討論完成信息交接，保障診療連續(xù)性。

在系統(tǒng)梳理NF1-PN從兒童期至成人期的分階段管理策略后，如何在臨床實踐中落實這些策略，便成為決定患者預(yù)后的關(guān)鍵。具體到治療方案的選擇，袁曉軍教授表示，NF1-PN的治療其實是風(fēng)險與獲益的平衡選擇。一方面，需要綜合評估疾病特征/瘤體特征、患者需求和耐受性、患者依從性和經(jīng)濟(jì)能力等。另一方面，因為PN持續(xù)生長的特性，需要定期復(fù)查來動態(tài)評估。

手術(shù)曾是NF1-PN的主要治療手段，一般僅適用于危及生命的出血、嚴(yán)重功能障礙、重度容貌毀損、頑固性疼痛或懷疑惡變的患者，且存在明顯局限性，無法做到意義上的完全切除[1]。中國PROMISE研究顯示，超過50%部分切除的患者在2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，50%完全切除的患者也在4年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[13]。同時，患者術(shù)后還可能會出現(xiàn)神經(jīng)損傷、傷口愈合異常、功能障礙等并發(fā)癥，18%患者術(shù)后出現(xiàn)永久性后遺癥[14]；也有研究顯示31%患者術(shù)后癥狀無改善[15]。另外，有數(shù)據(jù)顯示患者術(shù)后滿意度從即刻的76.03%降至長期隨訪的46.28%[16]，因此手術(shù)需嚴(yán)格把控指征。傳統(tǒng)化療如長春堿聯(lián)合甲氨蝶呤治療無法實現(xiàn)PN體積客觀緩解[17]；放療則會降低患者生存率，同時增加PN惡變風(fēng)險，僅在極特殊挽救情況下考慮使用[18]。

靶向治療的出現(xiàn)開啟了NF1-PN診療新時代，MEK抑制劑司美替尼通過抑制NF1突變激活的RAS/MAPK通路發(fā)揮作用[19]，目前已獲批用于3歲及以上伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1-PN兒童及成人患者的治療。

在NF1-PN患兒中，SPRINT Ⅱ期研究共納入50例伴有癥狀且無法手術(shù)的NF1-PN兒童患者（中位年齡10.2歲；范圍3.5~17.4歲）接受司美替尼治療，結(jié)果顯示，司美替尼治療NF1-PN患兒的客觀緩解率（ORR）為68%，瘤體中位體積減小27.9%，3年無進(jìn)展生存率84%，并且患兒疼痛、生活質(zhì)量及運動/呼吸功能等癥狀均有臨床意義上的改善；安全性方面，最常見的不良反應(yīng)是1級和2級胃腸道癥狀（惡心、嘔吐或腹瀉）、肌酸激酶水平無癥狀升高、痤瘡樣皮疹和甲溝炎[20]。一項為期4年中國Ⅰ期臨床研究納入16例無法手術(shù)、伴有癥狀/進(jìn)展性的NF1-PN兒童患者（中位年齡11歲，范圍4-16歲），結(jié)果顯示，司美替尼ORR達(dá)81.3%，87.5%（14/16例）患兒PN中位體積減小45.6%（范圍：20.1%-61.2%）；在安全性方面，所有患者均報告了治療相關(guān)不良事件，主要為發(fā)熱（38%）和皮疹（50%），根據(jù) CTCAE 5.0標(biāo)準(zhǔn)均為1或2級嚴(yán)重程度[21]。

在NF1-PN成人患者中，KOMET研究是首個針對伴有癥狀、無法手術(shù)的成人NF1-PN患者進(jìn)行的Ⅲ期、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，評估了司美替尼針對成人NF1-PN患者在縮小腫瘤體積、減輕疼痛方面的療效以及安全性，此項研究達(dá)到了主要終點[22]；其中國亞組分析結(jié)果顯示，截至第16個治療周期，司美替尼組客觀緩解率（ORR）達(dá)到54.5%，安慰劑組為0%（p=0.0034）；中位PN瘤體體積縮小比例達(dá)28.1%，最佳PN瘤體體積縮小高達(dá)58.1%，中位緩解時間為8個周期；安全性方面，司美替尼在成人NF1-PN患者中的安全性特征與既往兒童研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性風(fēng)險，多數(shù)不良事件為輕中度，并沒有治療相關(guān)的不良事件導(dǎo)致的停藥發(fā)生[23]。

蘆沃美替尼作為另一MEK抑制劑，已于2025年5月在我國獲批用于2歲及2歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1-PN兒童及青少年患者。一項多中心、開放標(biāo)簽、單臂Ⅱ期研究截至2024年9月23日，共納入了46例2~18歲（不含18歲）無法手術(shù)的兒童患者，接受蘆沃美替尼（5mg/m2，qd，28天為1個周期）治療，中位隨訪時間為25.1個月。結(jié)果顯示研究者評估的ORR為60.5%（95%CI：44.4~75.0），26例患者部分緩解。瘤體中位緩解持續(xù)時間（DOR）暫未達(dá)到預(yù)計終點。在安全性方面，21.7%的患者發(fā)生了3級治療相關(guān)不良事件，3.1%的患者報告了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[24]。

（注：以上研究結(jié)果來自不同研究，不能進(jìn)行直接比較）

袁曉軍教授表示，除核心抗腫瘤的靶向治療外，支持治療與生活質(zhì)量干預(yù)應(yīng)貫穿全程，通過藥物與非藥物手段進(jìn)行疼痛階梯管理，聯(lián)合物理治療、職業(yè)治療、言語治療完成康復(fù)干預(yù)，同時提供心理咨詢、容貌關(guān)懷、營養(yǎng)與生活方式指導(dǎo)，全方位改善患者身心狀態(tài)。

小結(jié)

在最后的總結(jié)與展望部分，袁曉軍教授指出PN生長快、并發(fā)癥多、惡變風(fēng)險高、嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而MEK抑制劑的出現(xiàn)提供了新的治療選擇。NF1-PN管理模式也從“以瘤為中心”轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙匀藶橹行摹?，可以通過全生命周期管理與MDT，將藥物療效轉(zhuǎn)化為患者的終身獲益。兒科醫(yī)生作為患者終身健康的規(guī)劃者與賦能者，需把握兒童生長關(guān)鍵期開展早期干預(yù)，統(tǒng)籌“縮瘤、保功能、減痛苦、促發(fā)展”的多元治療目標(biāo)，革新治療格局使用靶向藥物，在控制疾病的同時保障患兒正常童年生活，最終以平穩(wěn)過渡至成人診療為患者的完整人生奠定基石。

未來將依托AI輔助影像體積分析實現(xiàn)更客觀的PN評估，建立全國性NF1診療協(xié)作網(wǎng)與患者登記系統(tǒng)，完善兒童-成人規(guī)范轉(zhuǎn)診通路，同時加強(qiáng)患者教育與自我管理賦能，持續(xù)優(yōu)化PN全病程管理體系，為患者帶來更長生存、更好生活質(zhì)量的臨床獲益。

（注：此材料為專家個人經(jīng)驗分享，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考）

專家簡介

袁曉軍教授

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院

兒血液腫瘤科主任

• 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師
  

• 國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究協(xié)會(ANRA)指導(dǎo)委員會委員
  

• 國家衛(wèi)生健康委兒童實體腫瘤專家委員會委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腫瘤學(xué)組副組長
  

• 中國抗癌協(xié)會兒童腫瘤整合康復(fù)專委會副主委
  

• 中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會常委
  

• 中國研究型醫(yī)院學(xué)會兒童腫瘤專業(yè)委員會常委
  

• 中國罕見病聯(lián)盟神經(jīng)纖維瘤病專業(yè)委員會副主委
  

• 上海醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會副主委及小兒血液學(xué)組組長
  

• 上?？拱﹨f(xié)會兒童腫瘤專委會副主委
  

• 主要從事兒童實體腫瘤的化療、免疫治療及造血干細(xì)胞移植
  

• 執(zhí)筆撰寫CCCG肝母細(xì)胞瘤2009方案、2016方案和中國抗癌協(xié)會CACA-肝母指南

本期受訪專家：袁曉軍教授

本材料由阿斯利康提供，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士進(jìn)行醫(yī)學(xué)科學(xué)交流，不用于推廣目的。

審批編碼： CN-182731 過期日期： 2026-07-22

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