過去幾十年，全球百日咳疫苗接種率居高不下，中國(guó)更是接近百分之九十九。但出乎意料的是，這種古老的呼吸道傳染病近年卻在多地卷土重來，即便在接種率很高的人群中也接連暴發(fā)。科學(xué)家逐漸意識(shí)到，癥結(jié)可能不止在疫苗保護(hù)力衰減，還在于百日咳鮑特菌自身在悄悄“升級(jí)換代”——一些攜帶高毒力基因的新菌株開始占據(jù)主導(dǎo)，而它們究竟靠什么突破免疫屏障，一直是個(gè)待解的謎。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院李敏教授、何磊副研究員和魏沐昀博士聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在《自然·通訊》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，題為《中國(guó)流行耐大環(huán)內(nèi)酯類百日咳鮑特菌MT28譜系的致病特征與機(jī)制》。他們系統(tǒng)比較了當(dāng)前在中國(guó)暴發(fā)中占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的MT28菌株與過去流行的幾種菌株，從臨床病例、細(xì)菌表型、動(dòng)物感染到分子通路，一步步揭開了這種“升級(jí)版”菌株的底牌。

研究首先在2024到2025年間調(diào)查了近1.4萬名咳嗽患者，確認(rèn)了1757例百日咳，結(jié)果讓人意外：超過九成患者打過疫苗，其中6到18歲的孩子占了六成，成年人也占了一成五。更值得注意的是，超過百分之十一的患者發(fā)展成了肺炎或支氣管肺炎，部分人咳嗽超過一周核酸仍呈陽性。這說明現(xiàn)有疫苗擋不住感染，而MT28菌株確實(shí)能引發(fā)不小的麻煩。團(tuán)隊(duì)隨即從患者體內(nèi)分離出該菌株，在實(shí)驗(yàn)室里和對(duì)它進(jìn)行了全方位“體檢”。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，比起以往流行的MT27、MT195等菌株，MT28形成生物被膜的能力更強(qiáng)，更容易鉆進(jìn)人的肺上皮細(xì)胞，還能刺激巨噬細(xì)胞釋放大量炎癥因子如TNF-α、IL-1β和IL-6。小鼠實(shí)驗(yàn)也印證了這一點(diǎn)：感染MT28的小鼠咳嗽更頻繁、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，鼻子、氣管和肺里的細(xì)菌數(shù)量明顯更高，肺部損傷和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)也最嚴(yán)重。

為了搞清MT28為什么這么能“惹事”，團(tuán)隊(duì)做了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)它里面多個(gè)關(guān)鍵毒力基因（比如ptxA、fhaB、bvgA）都異常活躍，同時(shí)脂肪酸代謝相關(guān)基因也發(fā)生了明顯改變。順著這條線索，他們對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)液做了脂質(zhì)代謝組分析，鎖定了差異最大的一個(gè)分子——棕櫚酸。MT28菌株分泌的棕櫚酸遠(yuǎn)超其他菌株，而且它本身并不影響細(xì)菌生長(zhǎng)，卻能精準(zhǔn)激活巨噬細(xì)胞表面的TLR4受體，進(jìn)而撥動(dòng)下游NF-κB信號(hào)通路，把炎癥反應(yīng)放大了好幾倍。用藥物抑制TLR4或者是用基因敲除的小鼠，都能顯著減輕MT28引發(fā)的肺部炎癥，卻不影響細(xì)菌在呼吸道里的數(shù)量。這等于證明：MT28菌株不僅靠傳統(tǒng)毒力因子，還偷偷用自己產(chǎn)的“代謝武器”棕櫚酸來煽動(dòng)免疫系統(tǒng)，加重咳嗽和組織損傷，從而在疫苗接種造成的免疫縫隙中獲得傳播優(yōu)勢(shì)。

這項(xiàng)研究第一次把百日咳鮑特菌的一種代謝產(chǎn)物和它的高致病性直接掛上了鉤，也為解釋為什么高免疫人群中百日咳再度暴發(fā)提供了新的機(jī)制線索。研究團(tuán)隊(duì)指出，目前廣泛使用的無細(xì)胞百日咳疫苗誘導(dǎo)的免疫偏弱，難以清除呼吸道的細(xì)菌，而MT28恰恰利用這一點(diǎn)，加上自身更強(qiáng)的粘附、侵襲和促炎能力迅速擴(kuò)張。未來若要真正控制百日咳，可能需要研發(fā)能阻斷細(xì)菌定植和傳播的新一代疫苗，同時(shí)關(guān)注棕櫚酸這類細(xì)菌代謝物作為抗感染治療的潛在靶點(diǎn)。

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