2011年, 我剛剛開(kāi)始寫(xiě)作用藥科普的時(shí)候，就科普了利巴韋林的致畸性。

如今一晃十幾年的時(shí)間過(guò)去，利巴韋林濫用的情況雖然有了一些改善，但仍不樂(lè)觀(guān)，因?yàn)槲疫�是會(huì)時(shí)不時(shí)接到備孕期或者孕期誤用利巴韋林后咨詢(xún)能不能保留寶寶的患者。

問(wèn)藥師平臺(tái)上的咨詢(xún)病例

起初，我以為是因?yàn)槲覍?xiě)的文章 影響力太大，所以相關(guān)咨詢(xún)就都找到我這里來(lái)了。

但是，最近我和幾個(gè)省市出藥師門(mén)診的藥師打聽(tīng)了一下后發(fā)現(xiàn)，幾乎每個(gè)藥師門(mén)診都還會(huì)接到類(lèi)似的咨詢(xún)。

可以預(yù)見(jiàn)，每一例相關(guān)咨詢(xún)背后，都可能對(duì)應(yīng)著一個(gè)家庭的悲劇，以及一起可能的醫(yī)療糾紛。

比如中國(guó)裁判文書(shū)網(wǎng)上這類(lèi)醫(yī)生給備孕期女性開(kāi)出利巴韋林處方引發(fā)的糾紛。

截取自最高人民法院的《裁判文書(shū)網(wǎng)》

每次接到這個(gè)藥的孕期咨詢(xún)，我都會(huì)感到很無(wú)奈，也很無(wú)力。因?yàn)槟茏龅膶?shí)在有限。

如果是別的藥物，我還能根據(jù)患者的孕周、服藥時(shí)間、服藥劑量、用藥途徑、服藥療程、藥物相關(guān)的代謝和清除信息等幫助患者評(píng)估致畸風(fēng)險(xiǎn)的高與低。

但是，這個(gè)藥卻很難。

因?yàn)檫@個(gè)藥不僅在臨床已明確顯示出致畸性，而且它在身體血漿之外的組織（比如紅細(xì)胞）中停留的時(shí)間還特別長(zhǎng)，可以長(zhǎng)達(dá)六個(gè)月之久，所以很難避開(kāi)胎兒發(fā)育的致畸敏感期！

每次遇到這類(lèi)咨詢(xún)，我只能無(wú)奈告訴患者致畸風(fēng)險(xiǎn)很高，實(shí)在要保留胎兒的話(huà)，一定要找個(gè)好一些的產(chǎn)科做好孕檢，同時(shí)做好可能存在問(wèn)題的心理準(zhǔn)備。

這真是個(gè)令人沮喪的告知，原本這類(lèi)誤用是可以避免的！

我總是會(huì)想，開(kāi)這個(gè)藥的醫(yī)生不看藥品說(shuō)明書(shū)嗎？

各類(lèi)利巴韋林藥品說(shuō)明書(shū)里明確寫(xiě)著“孕期禁用”，“有可能懷孕的女性禁用”，以及“用了利巴韋林的育齡男女需要停藥6個(gè)月內(nèi)嚴(yán)格避孕”等字樣！

而且，去年國(guó)家藥監(jiān)局還發(fā)布了利巴韋林說(shuō)明書(shū)修訂通告，要求藥廠(chǎng)在藥品說(shuō)明書(shū)首頁(yè)加上利巴韋林嚴(yán)重致畸或致胚胎死亡的黑框警告。

甚至把用了利巴韋林后的女性需嚴(yán)格避孕的時(shí)長(zhǎng)從6個(gè)月延長(zhǎng)到了9個(gè)月（見(jiàn)下圖）

截取自國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)通告

怎么還有醫(yī)生隨手就給育齡期男女開(kāi)利巴韋林的處方呢？

是因?yàn)榭戳俗罱鼉赡臧l(fā)表的兩篇美國(guó)關(guān)于利巴韋林妊娠登記研究結(jié)果，就誤以為致畸性沒(méi)那么大嗎？

那我們不妨看一下這兩篇研究說(shuō)了啥。

這是同一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)就同一個(gè)利巴韋林妊娠登記項(xiàng)目在不同研究階段發(fā)表的文章。

一篇是發(fā)表在2017年的《利巴韋林妊娠登記：在招募中期對(duì)潛在致畸性的中期分析》：

一篇是發(fā)表在2022年的《利巴韋林妊娠登記的最終結(jié)果：2004-2020》：

先來(lái)解釋一下什么是利巴韋林妊娠登記，然后再解讀研究的最終結(jié)果。

利巴韋林妊娠登記系統(tǒng)是FDA要求藥廠(chǎng)做的一項(xiàng)上市后承諾，即在美國(guó)上市的利巴韋林藥廠(chǎng)都必須參與其中的一項(xiàng)研究，目的是評(píng)估產(chǎn)前接觸利巴韋林對(duì)人類(lèi)潛在的致畸性。

因?yàn)镕DA在批準(zhǔn)利巴韋林上市時(shí)，考慮到除了人類(lèi)以外的所有動(dòng)物試驗(yàn)都顯示這個(gè)藥致畸，就把它分類(lèi)為妊娠類(lèi)別X，禁用于懷孕女性及其男性伴侶，并附有額外的標(biāo)簽警告嚴(yán)格避孕6個(gè)月。

但并沒(méi)有人類(lèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，主要是用人類(lèi)做致畸試驗(yàn)不符合倫理，所以只能是上市后用利巴韋林妊娠登記的方式收集數(shù)據(jù)繼續(xù)研究。

這個(gè)研究項(xiàng)目開(kāi)始于2003年，結(jié)束于2020年。

這17年間，所有在孕前6個(gè)月或者孕期接觸了利巴韋林的孕婦都可以自愿登記參與研究。

登記時(shí)，系統(tǒng)會(huì)收集她們的健康和用藥信息，并在整個(gè)孕期進(jìn)行隨訪(fǎng)，直到孩子出生并追蹤到一歲。

然后通過(guò)將這些人的數(shù)值與亞特蘭大大都會(huì)先天缺陷項(xiàng)目的數(shù)值進(jìn)行比較，來(lái)評(píng)估利巴韋林是否會(huì)增加胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

亞特蘭大大都會(huì)先天缺陷項(xiàng)目：是美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心的一項(xiàng)基于普通人群的出生缺陷監(jiān)測(cè)項(xiàng)目。

利巴韋林妊娠登記研究將參與者分了兩個(gè)組：直接暴露組和間接暴露組。

直接暴露組是指孕婦在懷孕期間或懷孕前6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)利巴韋林 間接暴露組是指孕婦的男性伴侶在孕婦懷孕期間或懷孕前6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)利巴韋林

2022年的最終研究結(jié)果顯示，共招募了280名孕婦，結(jié)果有186名活胎。

其中88名直接暴露的孕婦中有8例出生缺陷 98名間接暴露的孕婦中有6例出生缺陷

這14例出生缺陷主要集中在心臟、聽(tīng)力、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部和頸部，以及男性生殖器等部位。

直接暴露組的出生缺陷率為9.09% 間接暴露組為6.12%

均高于普通人參與的亞特蘭大大都會(huì)先天缺陷項(xiàng)目的基線(xiàn)率2.67%，但未發(fā)現(xiàn)明確的致畸信號(hào)。

該如何理解這個(gè)結(jié)果呢？

文章的討論部分給出了答案：

鑒于利巴韋林的使用在美國(guó)基本上已被淘汰，導(dǎo)致登記系統(tǒng)中暴露病例稀少。經(jīng)過(guò)17年的運(yùn)行和廣泛的宣傳，該登記系統(tǒng)在未達(dá)到樣本量目標(biāo)的情況下關(guān)閉。

另外，這項(xiàng)研究的一個(gè)重要限制是缺乏未暴露于利巴韋林的丙型肝炎孕婦的對(duì)照組。

此外，登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)收集方法與亞特蘭大大都會(huì)先天缺陷項(xiàng)目不同，亞特蘭大大都會(huì)先天缺陷項(xiàng)目是基于人口的主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，而利巴韋林登記系統(tǒng)是自愿的前瞻性研究。

這些方法上的差異可能會(huì)影響結(jié)果的比較。

簡(jiǎn)單一句話(huà)總結(jié)就是:由于樣本量不足和研究方法不同，你既不能把結(jié)果解讀為接觸利巴韋林后致畸風(fēng)險(xiǎn)增加，也不能解讀為利巴韋林明確不致畸。

通俗講就是，這項(xiàng)在美國(guó)持續(xù)招募了17年的利巴韋林妊娠登記研究做了個(gè)寂寞。

所以這個(gè)結(jié)果公布之后，F(xiàn)DA不僅沒(méi)有放松對(duì)此藥的孕期使用限制，反倒更嚴(yán)苛了。

就在2022年最終研究結(jié)果公布的同一個(gè)月，F(xiàn)DA把原來(lái)利巴韋林藥品說(shuō)明書(shū)中的女性使用后6個(gè)月內(nèi)嚴(yán)格避孕延長(zhǎng)到9個(gè)月內(nèi)嚴(yán)格避孕(見(jiàn)下圖）。

截取自利巴韋林2022年版說(shuō)明書(shū)

一年之后，我們國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布利巴韋林增加黑框警告的通告，也做了同樣的規(guī)定，將女性使用后6個(gè)月內(nèi)嚴(yán)格避孕延長(zhǎng)至9個(gè)月內(nèi)嚴(yán)格避孕。

除了致畸的警告以外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的黑框警告中還有對(duì)利巴韋林相關(guān)溶血性貧血可能惡化心臟疾病、導(dǎo)致心梗的警告。

因?yàn)樗倪@些嚴(yán)重副作用，再加上它雖然屬于廣譜抗病毒藥，但臨床實(shí)踐下來(lái)能治療的疾病非常少。

所以權(quán)衡利弊之后，國(guó)外只是用它治療嚴(yán)重到需要住院的重癥呼吸道合胞病毒感染、流行性出血熱以及和其他藥物聯(lián)合使用治療慢性丙型肝炎。

反觀(guān)國(guó)內(nèi)，我看到利巴韋林被濫用到了各種感冒發(fā)燒等自愈性疾病上。

我原來(lái)以為給育齡期男女開(kāi)利巴韋林處方的那些醫(yī)生應(yīng)該只是不正規(guī)小診所里的醫(yī)生。

但最近當(dāng)我看到某省醫(yī)保局發(fā)布的預(yù)警藥品名單中出現(xiàn)一長(zhǎng)串的利巴韋林注射液時(shí)，我震驚了。

從這份名單可以肯定，濫用利巴韋林注射液的醫(yī)生還有很多，他們都應(yīng)該好好看一看這篇文章。

冀連梅個(gè)人簡(jiǎn)介

《問(wèn)藥師》創(chuàng)始人

中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)碩士

暢銷(xiāo)書(shū)：《冀連梅談：中國(guó)人應(yīng)該這樣用藥》

先后任職于北京國(guó)際SOS救援中心、美國(guó)新澤西沃爾瑪連鎖藥房、北京和睦家醫(yī)院等單位，擅長(zhǎng)兒童、孕期、哺乳期用藥指導(dǎo)，以及抗凝、疼痛和糖尿病的治療管理。