當(dāng)AI制藥歷經(jīng)狂熱—泡沫碎裂—理性發(fā)展，歸來或許仍是風(fēng)險(xiǎn)資本的厚愛。

今年4月，僅成立一年的Xaira Therapeutics，種子輪便拿到了10億美金（約72億元人民幣）融資，一舉成為今年以來生物醫(yī)藥領(lǐng)域最大的一筆投資。

“現(xiàn)在，目睹了人工智能如何影響其他行業(yè)，以及人工智能在生物學(xué)中的應(yīng)用取得了長足的進(jìn)步，我相信我們已經(jīng)準(zhǔn)備好迎接一場(chǎng)革命?！?/strong>該公司首席執(zhí)行官，斯坦福大學(xué)前校長Tessier-Lavigne指出，Xaira在推進(jìn)基礎(chǔ)人工智能研究并將這些進(jìn)步轉(zhuǎn)化為變革性新藥方面處于有利地位。

芯片巨頭英偉達(dá)更是不遺余力地表達(dá)對(duì)AI+生物醫(yī)藥地看好，從2023年以來，旗下投資部門NVentures至少投資了12家AI制藥企業(yè)。另據(jù)智藥局監(jiān)測(cè)，2024上半年，全球共有69家AI制藥相關(guān)企業(yè)獲得新一輪融資，披露總金額約33.36億美元（約合人民幣242.64億元），遠(yuǎn)超2023年同期。

將視野拉回中國來看，第一股晶泰科技成功登錄港交所，上市首日，股價(jià)一度漲超20%；專注AI+藥物遞送的劑泰醫(yī)藥宣布完成1億美元C輪融資；溪礫科技獲3000萬美元A輪融資……

與此同時(shí)，裁員、生存環(huán)境愈發(fā)艱難，許多公司艱難求生。曾經(jīng)學(xué)術(shù)大拿、BAT們，頭頂光環(huán)，拿著一筆筆巨額融資蜂擁而入，躍躍欲試，解決制藥界的卡脖子難題。自研管線的階段性成果鮮有進(jìn)展、商業(yè)化進(jìn)展不盡如人意，使得行業(yè)質(zhì)疑聲迭起。

隨著生成式AI浪潮襲來，Alpha Fold3以前所未有的精確度預(yù)測(cè)了蛋白質(zhì)與其他生物分子的結(jié)構(gòu)和相互作用。AI制藥們是否做好模型，便可等待一個(gè)全新時(shí)代的開啟？

AlphaFold 3能解行業(yè)之困嗎？

所有生命分子皆可AI預(yù)測(cè)？

這一設(shè)想或于不久的將來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月8日，DeepMind與旗下拆分的新藥研發(fā)公司Isomorphic Labs的研究人員在頂刊《Nature》發(fā)表了題為“Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold?3”的研究論文。

針對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)這一世紀(jì)難題，AlphaFold?3讓蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)進(jìn)入新紀(jì)元，其通過結(jié)合進(jìn)化信息、氨基酸的化學(xué)性質(zhì)和已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，利用深度學(xué)習(xí)的強(qiáng)大能力來預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。這樣不僅可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并且可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)和其他生物分子相互作用。

“這使得我們的科學(xué)家、藥物設(shè)計(jì)師能夠在原子水平上創(chuàng)建和測(cè)試假設(shè)，然后在幾秒鐘內(nèi)使用Alpha Fold3生成高度準(zhǔn)確的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。相比之下，傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法可能需要數(shù)月甚至數(shù)年的時(shí)間。”Isomorphic Labs首席人工智能官在接受媒體采訪時(shí)如此表示。

橫空出世的AlphaFold?3，可以在原子水平上精確地觀察生物分子系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，使得預(yù)測(cè)結(jié)果能與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相媲美，為藥物設(shè)計(jì)提供了高分辨率的結(jié)合位點(diǎn)圖像。無論是新藥開發(fā)還是現(xiàn)有藥物優(yōu)化，均能受益其中。

正如2021年，AlphaFold剛剛被驗(yàn)證能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，正好撞上了生物醫(yī)藥的狂奔期，AI制藥也經(jīng)歷了一段繁榮期。技術(shù)變革再次重燃了人們對(duì)AI制藥的熱情，跨國藥企、風(fēng)投、英偉達(dá)們也再次加碼，押注AI帶來的藥物發(fā)現(xiàn)范式革命。

“我認(rèn)為AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)非常有希望，催生下一個(gè)價(jià)值萬億美元的藥物公司?！盇I黃仁勛在一檔對(duì)話欄目中指出，AI制藥的當(dāng)前價(jià)值應(yīng)該不在于它能夠立即創(chuàng)造出超越現(xiàn)有藥物的奇跡，而在于作為一種工具能夠系統(tǒng)性地解決以往難以解決的問題。

Ark Invest發(fā)布的《Big Ideas 2024》中預(yù)測(cè)，未來十年，充分運(yùn)用AI等先進(jìn)技術(shù)，藥物開發(fā)成本將下降50%。
不過，高質(zhì)量數(shù)據(jù)之困依然存在，AI+藥物發(fā)現(xiàn)價(jià)值難以驗(yàn)證，使得商業(yè)化仍然略顯艱難。

目前AI制藥多集中在蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白功能預(yù)測(cè)、蛋白設(shè)計(jì)、RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、RNA設(shè)計(jì)、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、配體小分子的生成和優(yōu)化等，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重，單價(jià)難以提升。“接一單的錢，只夠買三個(gè)猴?！庇袠I(yè)內(nèi)人士撰文指出，大分子優(yōu)化設(shè)計(jì)項(xiàng)目報(bào)價(jià)僅為3 ~ 40萬元。

數(shù)據(jù)、算力、算法沒有差異化優(yōu)勢(shì)下，AI制藥公司做CRO模式，單價(jià)會(huì)比較低。偶爾盡管有大額合作，也分為里程碑付款，回款周期也很長。今年7月16日，美國AI制藥公司Relay宣布遭遇羅氏旗下基因泰克退貨，高達(dá)8億美金的交易就這么泡湯了。

無法觸及制藥環(huán)節(jié)最難的痛點(diǎn)、生物驗(yàn)證過程中的諸多不確定性，使得AI制藥“前景”備受質(zhì)疑。

AI制藥走向分化

盡管自2021年之后，AI制藥坐了幾年冷板凳，但是ChatGPT、AlphaFold 3的加持下，AI驅(qū)動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)的未來仍讓人心向神往。

今年上半年，國內(nèi)共有18家AI制藥獲得融資，技術(shù)路線也走向了分化?？v覽今年公布的融資消息，普遍投早投小，AI+蛋白質(zhì)優(yōu)化成為熱點(diǎn)，拿下1億美元融資的劑泰醫(yī)藥脫穎而出。

“制藥可以拆成三部分：Decode、Design與Deliver，它們是 AI在醫(yī)藥行業(yè)中最核心的內(nèi)容?！?/strong>劑泰醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人&CEO在今年的2024未來醫(yī)療科技大會(huì)上如是指出。

在他看來，未來的醫(yī)藥更像是“火箭+衛(wèi)星”的概念，與現(xiàn)在很火的 ADC、細(xì)胞治療一樣，透過遞送載體，精準(zhǔn)地把某一個(gè)“衛(wèi)星”，也就是基因片段、小分子或蛋白，送到靶細(xì)胞或者靶組織中，這是現(xiàn)在主宰整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)最新的邏輯。如何把這些可編程藥物精準(zhǔn)地送達(dá)疾病位點(diǎn)去成藥，成為當(dāng)下如今恰恰需要解決的問題。

眾所周知，制藥是個(gè)系統(tǒng)性工程，包括靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物篩選和確認(rèn)、臨床前研究、臨床研究、申報(bào)上市等諸多環(huán)節(jié)。置身其中，尋找應(yīng)用場(chǎng)景和技術(shù)突破點(diǎn)，用AI之錘敲開最值得被敲的“釘子”，則成為關(guān)鍵。

要知道，高懸不下的失敗率一直是新藥研發(fā)無奈的事實(shí)。由全球規(guī)模最大的生物技術(shù)行業(yè)組織之一BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS聯(lián)合發(fā)布報(bào)告顯示：過去十年，藥物開發(fā)項(xiàng)目從1期臨床到獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的成功率平均為7.9%。

從基礎(chǔ)研究或藥物發(fā)現(xiàn)前研究—發(fā)現(xiàn)—臨床前—臨床I期—臨床Ⅱ期—臨床Ⅲ期—批準(zhǔn)上市，難度與成本都將隨之加大。禮來研究院曾經(jīng)指出，一款新藥的研發(fā)成本需要8.7億美元，在臨床前的研發(fā)成本僅占整體藥物研發(fā)成本的30%左右。

真正耗時(shí)、燒錢，成功率又低的環(huán)節(jié)是臨床試驗(yàn)的三個(gè)階段，而這是目前“AI+分子”制藥公司難以觸及的。圖靈?達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室副主任、哲源科技聯(lián)合創(chuàng)始人趙宇指出，應(yīng)當(dāng)從臨床需求出發(fā)（題目），了解疾病—靶點(diǎn)的關(guān)系后，再構(gòu)建靶點(diǎn)—分子關(guān)系（答案）。藥物研發(fā)應(yīng)先找題，再寫答案，從復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)角度建立對(duì)于疾病的理解。

生存所需，大多數(shù)AI制藥企業(yè)多選擇了理論上能夠最快商業(yè)化的AI大小分子設(shè)計(jì)及濕實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證這條路線。然而選擇正確的靶點(diǎn)+正確的適應(yīng)癥+正確的病人才是制藥企業(yè)們抓耳撓腮、迫切需要解決的難題。

AI+疾病技術(shù)路線的企業(yè)也在今年大放異彩，這類公司先在微觀的層面找到基因和疾病的關(guān)聯(lián)，再去尋找控制基因表達(dá)、抑制疾病發(fā)作的藥物。

拿下輝瑞、英偉達(dá)、賽默飛8000萬美元融資的AI+疾病模型的公司CytoReason，沒有建立一條藥物管線，而是以疾病為導(dǎo)向，在細(xì)胞水平上建立疾病模型，繪制了數(shù)百種細(xì)胞間免疫系統(tǒng)圖譜，為藥物研發(fā)提供重要線索，以及為患者進(jìn)行個(gè)性化治療。

Mendel.ai公司則是鼓勵(lì)患者向自建平臺(tái)提交病歷，算法會(huì)將患者與合適的臨床試驗(yàn)進(jìn)行匹配。

國內(nèi)的哲源科技，則關(guān)注于臨床試驗(yàn)，他們通過為藥物建立AI模型（藥物的數(shù)字化孿生），挖掘疾病發(fā)病機(jī)理的共性，為患者精準(zhǔn)用藥提供前瞻性判斷，甚至基于數(shù)字孿生體的虛擬臨床試驗(yàn)，替代原本花費(fèi)百億美元的臨床試驗(yàn)結(jié)果，根據(jù)小樣本個(gè)別適應(yīng)證的療效數(shù)據(jù)，拓展藥物適應(yīng)證。

無論是AI+分子、還是AI+疾病，兩種技術(shù)路線，只要能切實(shí)提高其在行業(yè)中的應(yīng)用程度和作用強(qiáng)度，獲得藥企信任，才有可能走得更長遠(yuǎn)。

一場(chǎng)漸進(jìn)式改革

所有技術(shù)都難逃短期被高估，長期被低估的命運(yùn)，AI制藥亦是。

從巔峰時(shí)間的狂熱追捧、冷靜期被視為“藥企玩具”，大部分公司仿若置身寒冬，裁員消息不斷。但技術(shù)仍在連續(xù)的、持續(xù)的發(fā)展。

7月19日，一款A(yù)I輔助設(shè)計(jì)的新型GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑直接登上Nature子刊Scientific Report。博瑞醫(yī)藥及武漢理工大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)使用分子動(dòng)力學(xué)模擬，找到傳統(tǒng)方法難以發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵鹽橋，獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)導(dǎo)致其激動(dòng)活性相比禮來的替爾泊肽增加了2—3倍。

雖然目前仍是臨床前研究，但進(jìn)展已足夠讓人振奮，變革已初露曙光。恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)等老大哥，和藥明康德、美迪西等CXO業(yè)都宣布通過戰(zhàn)略合作、股權(quán)投資等方式積極擁抱AI，提升研發(fā)效率。

百家AI制藥企業(yè)叢立，面對(duì)這個(gè)嚴(yán)肅、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹扑庮I(lǐng)域，以算法之力賦能新藥研發(fā)或者老藥改良。盡管數(shù)據(jù)質(zhì)量和可用性問題，一直被頻頻提及，但企業(yè)們已經(jīng)以此為起點(diǎn)，發(fā)起沖擊。

部分AI制藥公司已經(jīng)開始建立自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室，目的是提高內(nèi)部數(shù)據(jù)的生成能力，以優(yōu)化AI模型。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，Exscientia、英矽智能、Arctoris、Recursion、Insitro等都已建立了自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室。

億歐大健康發(fā)布的《2023年藥物研發(fā)自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室行業(yè)發(fā)展報(bào)告》指出，自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室從第一代走到當(dāng)下第六代，每一代的發(fā)展均由社會(huì)各方面因素驅(qū)動(dòng)，其中節(jié)省藥物研發(fā)過程時(shí)間，提高實(shí)驗(yàn)效率、準(zhǔn)確度及成功率是貫穿自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室完整發(fā)展的價(jià)值驅(qū)動(dòng)主線。未來自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室旨在基于其功能和系統(tǒng)進(jìn)行微型化，并最終在不同場(chǎng)景中部署小型智能實(shí)驗(yàn)室。

穩(wěn)定可靠的數(shù)據(jù)，鑄就AI制藥發(fā)展的基石?？深A(yù)見的是，AI制藥并非突如其來的顛覆，而是日積月累的賦能，期待著AI制藥出現(xiàn)穿越“制藥無人區(qū)”的創(chuàng)新。