前言：自2019年底暴發(fā)以來(lái)，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）以其高傳染性和多變性，迅速成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。2023年1月28日，經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局藥品特別審批程序，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（先諾欣?）附條件批準(zhǔn)上市，獲批適應(yīng)癥為“輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者”。作為針對(duì)高度保守的新冠靶點(diǎn)——3CL蛋白酶的口服小分子新冠病毒感染治療藥物，先諾特韋/利托那韋為我國(guó)新冠防控帶來(lái)了本土化的有力武器。2024年7月8日，先諾特韋/利托那韋通過(guò)NMPA審評(píng)審批，從附條件批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染的成年患者。此次常規(guī)批準(zhǔn)是基于上市后真實(shí)世界研究，證實(shí)了先諾特韋/利托那韋能有效降低住院風(fēng)險(xiǎn)、減少對(duì)其他緩解癥狀藥物需求、縮短癥狀恢復(fù)時(shí)間，并加速病毒轉(zhuǎn)陰過(guò)程。本文特邀復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科葛曉曉主治醫(yī)師分享新冠病毒感染臨床案例，并特邀首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院感染和臨床微生物科李冉副主任醫(yī)師進(jìn)行專家點(diǎn)評(píng)，探討免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診療策略。

病例簡(jiǎn)介

【講者介紹】

葛曉曉 主治醫(yī)師

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

哈佛大學(xué)全球臨床學(xué)者培訓(xùn)項(xiàng)目（GCSRT）成員

哈佛大學(xué)GCSRT頂點(diǎn)項(xiàng)目表彰獎(jiǎng)

PART.01

基本情況

一般情況：女性，73歲

主訴：發(fā)熱伴咳嗽咳痰3周

現(xiàn)病史：2024年2月27日出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax 38.9°C，有咽痛不適，無(wú)明顯寒戰(zhàn)畏寒，外院查血常規(guī)提示W(wǎng)BC 0.99*109/L，考慮存在化療后骨髓抑制，予升白及退熱治療。2024年3月3日自測(cè)新冠抗原陽(yáng)性，伴有咳嗽咳痰，清痰為主，服用“阿茲夫定”抗病毒治療。因活動(dòng)后氣促加重，胸悶明顯，遂于2024年3月13日在外地醫(yī)院行胸部CT檢查，結(jié)果提示兩肺彌漫性磨玻璃影，加用抗生素治療（具體藥物不詳）后體溫高峰下降。2024年3月15日凌晨1點(diǎn)，患者出現(xiàn)體溫再次升高，Tmax 39°C，伴寒戰(zhàn)畏寒，覺(jué)胸悶氣促明顯，來(lái)我院進(jìn)一步治療。患者本次發(fā)病以來(lái)，神志清，精神差，胃納差，大小便減少，體重有消瘦3公斤。

既往史：有B細(xì)胞淋巴瘤病史3年，多次化療，末次化療時(shí)間為2024年2月23日。

新冠疫苗接種情況：無(wú)。

入院查體：T 38.8°C，HR 112次/分，BP 88/50mmHg，RR 30次/分，SPO276%。兩肺呼吸音低，可及濕啰音，未及明顯哮鳴音。腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢不腫。

輔助檢查：

實(shí)驗(yàn)室檢查（2024年3月19日）：新冠核酸陽(yáng)性，CT值26。

動(dòng)脈血?dú)猓?024年3月18日）：pH 7.571，PCO24.05 kPa，PO211.4 kPa，SPO296%（吸氧6L/min)。

血常規(guī)（2024年3月18日）：白細(xì)胞2.3*109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.8%，淋巴細(xì)胞百分比5%，血紅蛋白96g/L，血小板計(jì)數(shù)37*109/L，C-反應(yīng)蛋白82mg/L，降鈣素原0.47ng/mL。

GM試驗(yàn)：陰性，T-SPOT：陰性。

生化、電解質(zhì)（2024年3月18日）：白蛋白28g/L，電解質(zhì)：鉀離子3.21mmol/L。

凝血功能（2024年3月18日）：凝血酶原時(shí)間13.1秒，凝血酶時(shí)間16.7秒，D-二聚體0.84mg/L。

影像學(xué)檢查：

外院肺部CT（2024年3月13日）提示，兩肺彌漫性磨玻璃影，考慮感染性病變。

我院床旁胸片（2024年3月18日）提示，兩肺彌漫性炎癥。

圖1 床旁胸片（2024年3月18日）

其他檢查：

痰涂片mNGS：新冠病毒、耶氏孢子蟲(chóng)、白色念珠菌

PART.02

臨床診斷

1、重癥肺炎，新型冠狀病毒感染

2、呼吸衰竭

3、肺孢子蟲(chóng)病

4、白色念珠菌性肺炎

5、IV°骨髓抑制

6、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非GCB型，IVA期，IPI評(píng)分5分，高危

PART.03

診療經(jīng)過(guò)

患者細(xì)胞免疫狀態(tài)：低下

表1 血液細(xì)胞分析報(bào)告

圖2 患者痰液mNGS檢測(cè)結(jié)果

現(xiàn)有治療方案：

1. 患者后期出現(xiàn)明顯低氧血癥，指脈氧飽和度最低至79%（吸氧狀況下），予Highflow呼吸支持，心電監(jiān)護(hù)，間歇俯臥位通氣。

2.先諾特韋/利托那韋抗新冠病毒治療。

3. 甲潑尼龍40毫克 每日兩次抗炎*3天后逐漸減量，美羅培南抗細(xì)菌治療。

4. 抗凝、胸腺肽提升免疫及止咳化痰平喘等對(duì)癥治療。

5. 患者后期痰mNGS提示有耶氏孢子蟲(chóng)及白色念珠菌感染，考慮為免疫力低下及新冠病毒感染后繼發(fā)感染，磺胺甲惡唑抗孢子蟲(chóng)感染，卡泊芬凈抗真菌治療。

6. 積極升白及升血小板治療，并輸注血小板。

【療效評(píng)價(jià)】

新冠病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間線：
2024年3月3日，患者新冠病毒檢測(cè)陽(yáng)性，服用“阿茲夫定”后癥狀及影像學(xué)仍有加重。

2024年3月19日，復(fù)查新冠核酸病毒陽(yáng)性，且CT值小于28。

2024年3月19日起服用“先諾特韋/利托那韋”抗病毒治療5天。

2024年3月25日，復(fù)查新冠病毒核酸結(jié)果為陰性。

療效評(píng)估：影像學(xué)時(shí)間線

圖3 床旁胸片（左圖：2024年3月18日，右圖：2024年3月21日）

圖4 肺部CT（2024年3月25日）

癥狀評(píng)估時(shí)間線：
2024年3月21日，患者胸悶氣促癥狀好轉(zhuǎn)，仍有咳嗽咳痰，此時(shí)為大量黃膿痰，送檢痰病原體mNGS。

2024年3月22日，復(fù)查患者可脫離高流量氧治療儀，改鼻導(dǎo)管吸氧，指脈氧飽和度穩(wěn)定在95%及以上。

2024年3月22日，復(fù)查肝腎功能大致正常范圍內(nèi)。

服用先諾特韋/利托那韋抗病毒治療期間，未見(jiàn)明顯胃腸道不適等不良反應(yīng)發(fā)生。

PART.04

病例小結(jié)

患者有淋巴瘤病史，近期行化療，化療后有骨髓抑制及病毒、細(xì)菌、真菌等感染，細(xì)胞免疫功能低下，有免疫抑制。新冠病毒出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)感染，疾病由輕變重。在診斷為新冠感染重型后開(kāi)始服用先諾特韋/利托那韋抗病毒治療及積極糖皮質(zhì)激素抗炎、藥物控制感染等綜合治療后，取得較快時(shí)間的新冠病毒轉(zhuǎn)陰、癥狀好轉(zhuǎn)、影像學(xué)緩解結(jié)局。本病例提示，先諾特韋/利托那韋可有效減少病毒復(fù)制，從而減輕病毒感染引起的肺部等器官損傷，為新冠病毒常態(tài)化防控提供重要保障。

病例點(diǎn)評(píng)

【點(diǎn)評(píng)專家介紹】

李冉副主任醫(yī)師

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院感染和臨床微生物科副主任、副主任醫(yī)師

北京市感染專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制中心專家委員會(huì) 秘書(shū)

香港中文大學(xué)威爾斯親王醫(yī)院訪問(wèn)學(xué)者

北京醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)會(huì)微生物與感染分會(huì)青年委員

北京預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)專業(yè)委員會(huì)青年委員

北京慢性病防治與健康教育研究會(huì)呼吸病學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員

中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)臨床微生物與感染分會(huì)委員

免疫缺陷患者在感染新冠病毒后可能引發(fā)炎癥因子風(fēng)暴，對(duì)臨床醫(yī)生而言是一項(xiàng)緊急且重要的挑戰(zhàn)。本例患者在接受最后一次化療后第4天感染了新冠病毒。不幸的是，患者出現(xiàn)了骨髓抑制，入院檢查發(fā)現(xiàn)其CD4細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量均顯著低于正常水平。盡管患者早期接受了阿茲夫定抗病毒治療，但并未及時(shí)有效地清除病毒。相反，炎癥因子的大量釋放導(dǎo)致了對(duì)肺泡上皮細(xì)胞的攻擊，引發(fā)大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，形成了"頓挫感染"，肺部病變迅速惡化?；颊呔驮\時(shí)已是發(fā)病后近20天，因病毒未能清除，炎癥因子風(fēng)暴在患者體內(nèi)持續(xù)發(fā)生，最終導(dǎo)致了呼吸衰竭。

入院后，面對(duì)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），通過(guò)積極改善患者的吸氧條件維持氧合指數(shù)，采用俯臥位通氣來(lái)改善肺泡灌注，同時(shí)，通過(guò)靜脈注射激素類(lèi)藥物抑制炎癥反應(yīng)，減少肺泡滲出。這些綜合治療措施為后續(xù)的抗病毒治療爭(zhēng)取了寶貴時(shí)間。

在治療過(guò)程中，更換有效的抗病毒藥物后，患者的癥狀有所改善。然而，由于骨髓抑制，患者合并機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，在檢測(cè)到耶氏肺孢子菌和念珠菌后，便立即采取了積極的抗真菌治療，并給予支持和對(duì)癥治療。這些措施有效控制了患者的癥狀進(jìn)展，肺部影像學(xué)也明顯改善。

綜上所述，對(duì)于免疫缺陷人群，無(wú)論何時(shí)感染新冠，都應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療，改善吸氧條件，維持氧合指數(shù)。對(duì)于免疫缺陷患者，因感染新冠病毒后會(huì)引起炎癥因子風(fēng)暴，需要采取迅速而有效的應(yīng)對(duì)措施。臨床研究顯示，與安慰劑組相比，在接受完整的5天先諾特韋/利托那韋治療后，先諾特韋/利托那韋組的病毒載量顯著下降超過(guò)96%，縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間約2.2天，且顯示出了良好的耐受性和安全性，尚未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 。