如何消滅一個高景氣行業(yè)？

英科醫(yī)療作出最經(jīng)典的示范，每次遇到手套價格上行拐點，條件反射都是埋頭瘋狂擴張產(chǎn)能，直到把自己和對手都干趴。在一個寡頭市場上，本來可以維持低產(chǎn)量、高價格和壟斷利潤的合作格局，但是中國廠家深陷囚徒困境，面對擴產(chǎn)激勵無法自拔。

GLP-1多肽原料藥不會受到消費下行的影響，卻難逃產(chǎn)能過剩的宿命。

據(jù)海外及中國CDMO投產(chǎn)進度，以及原研藥企諾和諾德及禮來高峰產(chǎn)能投放時間，全球GLP-1多肽原料藥產(chǎn)能估計在2025H2或2026H1達到飽和，而資本市場相關(guān)概念的拐點更會提前到來。

既然大家都不裝了，那么誰的產(chǎn)能投放快，將最大程度分享GLP-1紅利。

資料來源：醫(yī)藥魔方，華福研究所

01

產(chǎn)能一過剩，上帝就發(fā)笑

肥胖乃萬惡之源。

據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)，BMI每增加5個數(shù)值，會增加9%男性直腸癌、56%膽道癌的發(fā)生概率。體重每增加5公斤，女性乳腺癌風(fēng)險會增加11%，腰臀圍比值每增加0.1，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險會增加21%。

據(jù)華福證券，目前我國接近50%成人為超重或肥胖，按照我國超重和肥胖的BMI分類標(biāo)準(zhǔn)，成人中超重人群占比34.8%，肥胖人群占比14.1%。據(jù)醫(yī)學(xué)新觀點數(shù)據(jù)，預(yù)計到2030年成人超重&肥胖率達到65.3%。

全球及國產(chǎn)藥王從GLP-1藥物中產(chǎn)生已經(jīng)沒有懸念。

長鏈多肽藥物的規(guī)模化大生產(chǎn)技術(shù)壁壘極高，目前行業(yè)內(nèi)絕大多數(shù)廠家僅能達到單批量克級、百克級的水平，優(yōu)質(zhì)產(chǎn)能供不應(yīng)求，主要因合成過程中潛在雜質(zhì)種類繁多，提純要求高，過程控制要求高，純化收率低，難以穩(wěn)定大批量生產(chǎn)。

資料來源：諾唯贊藥物研發(fā)，中華糖尿病雜志，葉小珍, 邵加慶. 《司美格魯肽的臨床應(yīng)用研究進展》，X-MOL，德蓋化工網(wǎng)，Chemical communications, Kousuke Tsuchiya，《Chemoenzymatic synthesis of polypeptides containing the unnatural amino acid 2-aminoisobutyric acid》，華福研究所

司美格魯肽合成方法包括純化學(xué)合成法+半發(fā)酵法。通過酵母或大腸桿菌進行發(fā)酵合成司美的主肽鏈，純化后，進行化學(xué)修飾，延長半衰期，在前一代GLP-1分子的基礎(chǔ)上進行3大改造：第26位引入長鏈脂肪酸，賴氨酸上增加18個長度的長鏈脂肪酸，增加與血清白蛋白結(jié)合，降低腎臟濾過清除；第8位由丙氨酸取代為α-氨基異丁酸（非天然氨基酸），改變二肽基肽酶Ⅳ的剪切位點，使半胱氨酸對二肽基肽酶Ⅳ的降解具有抵抗力；第34位從賴氨酸取代為精氨酸，通過限制分子中剩余賴氨酸的?；x擇來提高半胱氨酸的穩(wěn)定性。

優(yōu)點是突破產(chǎn)能瓶頸，更適合大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)，通過優(yōu)化生物發(fā)酵過程和利用微生物高效的生物合成能力，能夠進一步降低生產(chǎn)成本。

資料來源：Drug Des Devel Ther. Lijing Wang，《Designing a Dual GLP-1R/GIPR Agonist from Tirzepatide: Comparing Residues Between Tirzepatide, GLP-1, and GIP》，X技術(shù)，國知局，華福研究所

替爾泊肽結(jié)構(gòu)設(shè)計基于GLP-1、GIP及艾塞那肽的部分結(jié)構(gòu)、以及增加的特有氨基酸（其中Aib是非天然氨基酸），合成工藝更為復(fù)雜，主要選擇固液混合。

固相：首先用固相合成法合成片段1-14，15-21，22-29，30-39四個片段。

液相：將片段30-39與22-29以液相的形式對接，合成片段22-39。片段22-39與15-21以液相的形式對接，合成片段15-39。最后與片段1-14以液相的形式對接合成完成替爾泊肽粗品。

多肽產(chǎn)能本來可以形成寡頭格局，供應(yīng)小于需求，定價大于邊際成本，賺取壟斷利潤，但這是不可持續(xù)的。

回顧英科醫(yī)療“死道友不死貧道，然后一起卷死”的前車之鑒，會發(fā)現(xiàn)產(chǎn)能過剩沒有新鮮事。

全球一次性手套生產(chǎn)主要集中在東南亞和中國，2019年馬來西亞頭部廠商頂級手套、賀特佳與高產(chǎn)柅品產(chǎn)能合計超過1350億只，而同期國內(nèi)頭部廠商英科醫(yī)療、藍帆醫(yī)療與中紅醫(yī)療產(chǎn)能合計470億只。

疫情爆發(fā)后，手套需求和價格于2021Q1達到峰值水平，以一次性丁腈手套為例，其價格曾增至之前的4-5倍。馬來西亞廠商以為自己很努力了，但面對中國廠商的擴產(chǎn)速度，還是原地傻掉。2021年馬來西亞頭部廠商頂級手套、賀特佳與高產(chǎn)柅品產(chǎn)能合計1775億只，相比2019年增長31%，而國內(nèi)頭部廠商英科醫(yī)療、藍帆醫(yī)療與中紅醫(yī)療產(chǎn)能合計 1475億只，相比2019年增長214%。

后續(xù)產(chǎn)能過剩的悲劇都有目共睹，2023年一次性手套單價甚至低于疫情前水平。

馬來西亞廠商繼續(xù)努力，不過這一次是減產(chǎn)，使得手套平均售價重新回升。但英科醫(yī)療永遠熱淚盈眶，依然滿產(chǎn)擴產(chǎn)，2024H1產(chǎn)能利用率達100%，2024Q4安慶工廠預(yù)計新增年化產(chǎn)能80億只，海外越南產(chǎn)能建設(shè)穩(wěn)步推進。

在供需再度失衡的時刻，美國決定對中國醫(yī)用手套的關(guān)稅從2025年起提高到25%，到2026年升至100%，不排除是馬來西亞財團游說的結(jié)果，這將鞏固馬來西亞手套行業(yè)的市場領(lǐng)導(dǎo)地位，并緩解早先來自中國生產(chǎn)商激烈競爭的擔(dān)憂。

預(yù)測2030年中國成年人(≥18歲)超重/肥胖患病率和超重/肥胖導(dǎo)致的醫(yī)療費用資料來源：中華流行病學(xué)雜志,王友友,中國居民肥胖防治專家共識，醫(yī)學(xué)新觀點，澎湃新聞：《Diabetes Obesity and Metabolism》,KangChen MD, Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults，國家統(tǒng)計局，中國疾病預(yù)防控制中心，華福研究所

02

多肽先富，帶動小核酸后富

多肽產(chǎn)能是全球卷，激進的不僅是中國CDMO。

GLP-1超級大單品司美格魯肽及替爾泊肽產(chǎn)生大部分多肽原料藥需求。據(jù)中金公司測算，2030年司美格魯肽及替爾泊肽注射劑原料藥需求將達50噸量級，口服制劑生物利用度低，原料藥消耗量高，2030年對應(yīng)需求超過100噸。

只爭朝夕，不用等到2030年。

司美格魯肽及替爾泊肽目前仍在短缺藥品目錄內(nèi)，但供應(yīng)正邊際改善。2024年8月6日，F(xiàn)DA短缺藥品名單顯示，諾和諾德司美格魯肽Ozempic（糖尿?。┤恳?guī)格，以及Wegovy（減重，除初始劑量0.25mg規(guī)格）均變更為“Available 可供”狀態(tài)，但仍處于短缺藥品目錄內(nèi)。2024年8月2日，F(xiàn)DA最新短缺藥品目錄中，替爾泊肽Mounjaro和Zepbound全部規(guī)格均為“Available 可供”，顯示產(chǎn)能進一步緩解，但目前仍處于FDA短缺藥品目錄內(nèi)。

國內(nèi)多肽產(chǎn)能預(yù)計從今年底到2025年密集投放。

藥明康德2024年1月多肽固相合成反應(yīng)釜總體積增加至32000L，預(yù)計2024年底達到41000L，2025年達到100000L；凱萊英2024H1多肽固相合成總產(chǎn)能達14250L，未來將根據(jù)重點項目的推進和商業(yè)化預(yù)期來匹配新增產(chǎn)能計劃；諾泰生物新建601多肽車間提前完成封頂，預(yù)計2024年底完成安裝調(diào)試，實現(xiàn)多肽產(chǎn)能5噸/年，新建602多肽車間預(yù)計2025年上半年完成建設(shè)、安裝及調(diào)試，屆時將再釋放多肽產(chǎn)能5噸/年；圣諾生物年產(chǎn)能395千克多肽原料藥生產(chǎn)線項目預(yù)計2024年底進入試生產(chǎn)階段，多肽創(chuàng)新藥CDMO、原料藥產(chǎn)業(yè)化項目預(yù)計2025年投產(chǎn)，年產(chǎn)能將提升至850千克；奧銳特年產(chǎn)300公斤司美格魯肽原料藥生產(chǎn)線（發(fā)酵），設(shè)備安裝已完成，正進行調(diào)試；翰宇藥業(yè)也是全球少數(shù)具有規(guī)模化多肽原料藥的企業(yè)之一，正圍繞多肽減重降糖管線產(chǎn)品如司美格魯肽、替爾泊肽擴大產(chǎn)能。

司美格魯肽原研藥專利將于2026年在中國到期，國內(nèi)10家以上藥企布局生物類似藥或改良型新藥，有提前備貨需求，商業(yè)化訂單已經(jīng)開始起量，這意味著部分需求已經(jīng)提前釋放。

中國生產(chǎn)商最大競爭對手瑞士多肽CDMO也在大擴產(chǎn)能。

瑞士企業(yè)Polypeptide、Bachem、Corden Pharma均為禮來委外CDMO。Bachem和PolyPeptide 2023年多肽業(yè)務(wù)貢獻收入各為4.31億美元和3.13億美元，新產(chǎn)能均于2024H2開始釋放，其中，Bachem計劃2026年收入達到9億美元左右。Corden Pharma今年7月宣布未來3年將投資9億歐元用于擴大多肽產(chǎn)能，位于美國科羅拉多的工廠主要用于滿足日益增加的GLP-1類多肽產(chǎn)能需求，長期的生產(chǎn)服務(wù)合同將達到30億歐元，且有進一步提高的潛力。

原研藥企諾和諾德及禮來高峰產(chǎn)能投放時間為2026-2027年，意味著上游供應(yīng)商的紅利期基本終結(jié)。

禮來自2020年以來，計劃投入超過200億美元在美國、愛爾蘭和德國自建和收購工廠，其中，2024年5月，禮來宣布其150年歷史上最大的產(chǎn)能投資，追加53億美元擴大在美國印第安納州黎巴嫩的產(chǎn)能，用于生產(chǎn)替爾泊肽API。諾和諾德以自建發(fā)酵多肽生產(chǎn)基地為主，但也計劃未來3年每年投入60億美元用于擴大原料藥產(chǎn)能，預(yù)計2027年完工，包括但不限于GLP-1藥物所需API的擴產(chǎn)。

當(dāng)產(chǎn)能飽和后會發(fā)生什么？

遠期供給增加后原料藥價格將下降，這是常識。多肽市場可能恰如當(dāng)前股市，在BETA行情結(jié)束后，轉(zhuǎn)為結(jié)構(gòu)性行情。多肽CDMO具有顯著規(guī)模效應(yīng)，小型CDMO生如夏花，在耀眼的瞬間盡情綻放吧，這可是艱難生存中少有的閃亮?xí)r光。具備差異化規(guī)?；a(chǎn)能力及成本控制能力的頭部CDMO（藥明康德、凱萊英），已經(jīng)初步驗證穿越周期的能力，在價格下行時期會有更平滑的業(yè)績，以量換價利潤空間仍然可觀。

還有一種景氣度接力的可能。從瑞士CDMO到國內(nèi)CDMO，多肽、寡核苷酸幾乎都共用一個生產(chǎn)工廠。盡管分子結(jié)構(gòu)存在差異，多肽和寡核苷酸藥物在合成制備、藥理學(xué)和藥物研發(fā)方面有許多相似之處，需要解決共性問題，如藥物穩(wěn)定性、分離純化、生產(chǎn)工藝和遞送方式的技術(shù)難題。

多肽CDMO的先富，可以帶動小核酸CDMO的后富，而小核酸的景氣度剛剛萌芽，還長遠得很（詳見《媲美ADC，下一個創(chuàng)新王者》）。藥明康德、凱萊英、諾泰生物、奧銳特均在推進多肽產(chǎn)能的同時，前瞻性布局寡核苷酸業(yè)務(wù)。

創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)且粋€持續(xù)演化的開放系統(tǒng)，不斷打開新的可能性，展開新的冒險和奇跡。