導(dǎo)讀

在基因編輯領(lǐng)域，科學(xué)家一直在尋找更高效、更靈活的工具。

近日，華人明星科學(xué)家張鋒及其團(tuán)隊(duì)有了最新發(fā)現(xiàn)，他們通過(guò)深入挖掘自然的多樣性，發(fā)現(xiàn)了新的基因編輯系統(tǒng)—TIGR系統(tǒng)。

這一發(fā)現(xiàn)有望為基因編輯工具箱增添新的工具利器，并簡(jiǎn)化基因編輯療法的遞送。

林 巖 | 編譯

2月27日，張鋒及其團(tuán)隊(duì)在Science雜志上發(fā)表了最新研究成果，發(fā)現(xiàn)了一種古老的向?qū)NA——TIGR系統(tǒng)。

TIGR（Tandem Interspaced Guide RNA）系統(tǒng)是一種古老的RNA引導(dǎo)系統(tǒng)，該系統(tǒng)利用RNA引導(dǎo)蛋白質(zhì)定位到DNA的特定位置，并能夠重新編程以靶向任何感興趣的DNA序列。

01

TIGR系統(tǒng)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

與CRISPR等其他RNA引導(dǎo)系統(tǒng)相比，TIGR系統(tǒng)不僅模塊化程度高，而且結(jié)構(gòu)緊湊，這在治療應(yīng)用中具有顯著優(yōu)勢(shì)。

TIGR系統(tǒng)的核心在于其模塊化設(shè)計(jì)。研究人員發(fā)現(xiàn)，TIGR相關(guān)蛋白（Tas蛋白）具有一個(gè)共同的RNA結(jié)合組件，能夠與RNA引導(dǎo)序列相互作用，從而精準(zhǔn)定位到基因組中的特定位置，一些Tas蛋白還包含一個(gè)DNA切割模塊，可以在目標(biāo)位置切割DNA。

這種模塊化設(shè)計(jì)為工具開(kāi)發(fā)提供了便利，研究人員可以通過(guò)替換或添加功能模塊來(lái)優(yōu)化天然Tas蛋白的功能。

“這是一個(gè)非常多功能且靈活的RNA引導(dǎo)系統(tǒng)，”張鋒表示。

張鋒教授是麥戈文研究所和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員，同時(shí)也是博德研究所的核心成員。他的團(tuán)隊(duì)此前曾將細(xì)菌CRISPR系統(tǒng)改造成基因編輯工具，徹底改變了現(xiàn)代生物學(xué)的研究方式。

此次發(fā)現(xiàn)的TIGR系統(tǒng)，則是他們?cè)谧匀欢鄻有灾刑剿鞯挠忠恢匾晒?/p>

02

從CRISPR到TIGR：挖掘自然多樣性的力量

為了尋找新型可編程系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)從CRISPR-Cas9蛋白的結(jié)構(gòu)特征入手，重點(diǎn)關(guān)注其與RNA引導(dǎo)序列結(jié)合的部分。

這一特征是Cas9成為強(qiáng)大工具的關(guān)鍵。“RNA引導(dǎo)的特性使其易于重新編程，因?yàn)槲覀冎繰NA如何與DNA或其他RNA結(jié)合?！睆堜h說(shuō)道。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析數(shù)億個(gè)已知或預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)的生物蛋白質(zhì)，尋找與Cas9具有相似結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)。為了發(fā)現(xiàn)更多遠(yuǎn)緣相關(guān)的蛋白質(zhì)，他們采用了迭代搜索策略，從Cas9出發(fā)，發(fā)現(xiàn)了一種名為IS110的蛋白質(zhì)，隨后進(jìn)一步聚焦于其RNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)特征，并重復(fù)搜索過(guò)程。

最終，他們利用人工智能技術(shù)對(duì)搜索結(jié)果進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)了TIGR-Tas系統(tǒng)。張鋒實(shí)驗(yàn)室的計(jì)算生物學(xué)家Guilhem Faure解釋道：“在進(jìn)行迭代式深度挖掘時(shí)，所得結(jié)果可能極為多樣，使用依賴于保守序列的標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)發(fā)育方法難以分析?！崩玫鞍踪|(zhì)大型語(yǔ)言模型，研究團(tuán)隊(duì)能夠根據(jù)可能的進(jìn)化關(guān)系將他們發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)聚類成組。其中一組與其他組截然不同，其成員尤為引人注目，因?yàn)樗鼈冇删哂幸?guī)則間隔重復(fù)序列的基因編碼，這些序列讓人聯(lián)想到CRISPR系統(tǒng)的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。這些就是TIGR-Tas系統(tǒng)。

張鋒及其團(tuán)隊(duì)對(duì)數(shù)十種Tas蛋白進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，證明其中一些可以被編程來(lái)在人類細(xì)胞中對(duì)DNA進(jìn)行靶向切割。在考慮將TIGR-Tas系統(tǒng)開(kāi)發(fā)為可編程工具時(shí)，這些特征讓研究人員備受鼓舞，這些特征可能使這些工具更加靈活和精確。

張鋒表示：“大自然擁有驚人的多樣性，我們一直在探索這種多樣性，以發(fā)現(xiàn)新的生物機(jī)制，并將其應(yīng)用于操控生物過(guò)程的不同場(chǎng)景中?！?/p>

03

TIGR-Tas系統(tǒng)的潛力與應(yīng)用前景

此項(xiàng)研究，科研人員發(fā)現(xiàn)了超過(guò)20000種不同的Tas蛋白，這些蛋白主要存在于感染細(xì)菌的病毒中。每個(gè)基因的重復(fù)區(qū)域（TIGR陣列）編碼的RNA引導(dǎo)序列與蛋白質(zhì)的RNA結(jié)合部分相互作用。一些Tas蛋白的RNA結(jié)合區(qū)域與DNA切割模塊相鄰，而另一些則可能通過(guò)結(jié)合其他蛋白質(zhì)來(lái)引導(dǎo)它們靶向DNA。

實(shí)驗(yàn)表明，部分Tas蛋白可以在人類細(xì)胞中對(duì)DNA進(jìn)行靶向切割。與CRISPR系統(tǒng)不同，TIGR-Tas蛋白不需要特定的PAM（protospacer adjacent motifs）序列來(lái)定位目標(biāo)DNA。

理論上，基因組中的任何位點(diǎn)都可以成為靶點(diǎn)。此外，TIGR系統(tǒng)具有“雙引導(dǎo)系統(tǒng)”，能夠與DNA雙螺旋的兩條鏈相互作用，確保其僅在RNA引導(dǎo)的特定位置發(fā)揮作用。

Tas蛋白的緊湊結(jié)構(gòu)也是其一大優(yōu)勢(shì)。它們的平均大小僅為Cas9的四分之一，這使得它們?cè)谥委煈?yīng)用中更易于遞送，從而克服了基因編輯工具在臨床應(yīng)用中的一大障礙。

04

未來(lái)研究方向

目前，張鋒團(tuán)隊(duì)正在研究TIGR系統(tǒng)在病毒中的自然功能，并探索其在研究和治療中的應(yīng)用潛力。他們已經(jīng)確定了一種在人類細(xì)胞中起作用的Tas蛋白的分子結(jié)構(gòu)，并將利用這些信息進(jìn)一步提高其效率。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)TIGR-Tas系統(tǒng)與人類細(xì)胞中的某些RNA加工蛋白之間存在聯(lián)系?！拔艺J(rèn)為這些關(guān)系值得進(jìn)一步研究，這可能幫助我們更好地理解這些系統(tǒng)在人類細(xì)胞中的作用?！睆堜h表示。

TIGR系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)不僅為基因編輯領(lǐng)域帶來(lái)了新的工具，也為未來(lái)的基因治療提供了更多可能性。

隨著研究的深入，這一古老而強(qiáng)大的RNA引導(dǎo)系統(tǒng)有望在醫(yī)學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮更大的價(jià)值。

參考資料

An ancient RNA-guided system could simplify delivery of gene editing therapies

https://news.mit.edu/2025/ancient-rna-guided-system-could-simplify-delivery-gene-editing-therapies-0227

青科沙龍第142期 | Nature Neuroscience-病理性α-突觸核蛋白從腎臟向大腦的播散促進(jìn)帕金森病的進(jìn)展

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