在漫長(zhǎng)的癌癥治療過(guò)程中，手術(shù)、放療和化療等傳統(tǒng)方法發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，但它們?nèi)匀幻媾R著巨大的局限性——特別是對(duì)于晚期、復(fù)發(fā)或難治性癌癥患者。近年來(lái)，溶瘤病毒(OVs)作為一種新型的抗癌療法，受到越來(lái)越多的關(guān)注。溶瘤病毒(OVs)，包括腺病毒、新城疫病毒(NDV)、細(xì)小病毒和呼腸孤病毒，是天然存在的或遺傳修飾的病毒，能夠在癌細(xì)胞內(nèi)選擇性復(fù)制并殺死癌細(xì)胞。它們還激活身體的免疫系統(tǒng)以對(duì)抗腫瘤轉(zhuǎn)移，同時(shí)保護(hù)健康細(xì)胞，在治療惡性腫瘤方面顯示出巨大的潛力。

TILT-123+帕博利珠單抗：卵巢癌64%的疾病控制率

TILT-123是一種編碼腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素-2的血清型嵌合溶瘤腺病毒，在胰腺癌、黑色素瘤、頭頸癌等實(shí)體腫瘤中顯示出有希望的效果。

2025年2月5日，《自然醫(yī)學(xué)》發(fā)表了1a期PROTA試驗(yàn)數(shù)據(jù)，評(píng)估TILT-123聯(lián)合pembrolizumab治療鉑耐藥或難治性卵巢癌。該試驗(yàn)招募了15名患者，總體疾病控制率(DCR)達(dá)到64%，最佳反應(yīng)為部分反應(yīng)(PR)。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了溶瘤病毒-免疫療法組合在卵巢癌治療中的潛力。

患者案例分析

患者5:被診斷患有高級(jí)別漿液性卵巢癌(HGSOC),該患者在最初診斷后15個(gè)月被招募，已經(jīng)經(jīng)歷了一線化療和一次手術(shù)干預(yù)。到第36天，左肺腫瘤直徑減小了35.8%(從12mm減小到7.7mm)，到第92天，盆腔病變縮小了69.2%。

這表明TILT-123+pembrolizumab方案有效抑制轉(zhuǎn)移性卵巢癌并減小腫瘤體積。

患者11:被診斷為粘液腺癌并且對(duì)先前的兩種療法沒(méi)有反應(yīng)，該患者具有三個(gè)靶病變——一個(gè)在內(nèi)側(cè)腹壁中的注射腫瘤和兩個(gè)在外側(cè)腹壁和肝臟中的非注射腫瘤?；颊邔?duì)TILT-123+pembrolizumab反應(yīng)良好:到第92天，注射的腫瘤直徑減少了40%(從30毫米到18毫米)，而未注射的肝轉(zhuǎn)移瘤顯示出33.3%的減少(從30-20毫米)。

圖片源于自然醫(yī)學(xué)

這些發(fā)現(xiàn)表明，溶瘤病毒不僅直接殺死注射部位的腫瘤細(xì)胞，而且還可以誘導(dǎo)全身性免疫激活以抑制遠(yuǎn)處的非注射腫瘤。

晚期鼻竇黏膜黑色素瘤經(jīng)TILT-123聯(lián)合TIL免疫治療實(shí)現(xiàn)病理學(xué)完全緩解

2024年8月12日，《Immuno-OncologyandTechnology》介紹了一例48歲的轉(zhuǎn)移性鼻竇粘膜黑色素瘤女性患者，接受單次輸注腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）和多次注射溶瘤病毒TILT-123（igrelimogenelitadenorepvec）后實(shí)現(xiàn)持久的完全病理反應(yīng)。

治療前情況

一名48歲女性患有轉(zhuǎn)移性鼻腔鼻竇粘膜黑色素瘤和血管性血友病病史(表現(xiàn)為數(shù)月自限性鼻出血),尋求晚期原發(fā)性鼻腔鼻竇粘膜黑色素瘤治療，該黑色素瘤幾乎完全阻塞了她的左鼻腔。PET/CT顯示左頸部有三個(gè)可疑淋巴結(jié)，其中一個(gè)病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移性粘膜黑色素瘤。最初患者考慮手術(shù)，但她被認(rèn)為不可手術(shù)，而是接受了ipilimumab/nivolumab治療。在七個(gè)周期(四個(gè)聯(lián)合用藥+三個(gè)nivolumab單藥治療周期)后，她經(jīng)歷了疾病進(jìn)展。

溶瘤病毒聯(lián)合治療過(guò)程：在她最后一次nivolumab治療后9周，她參加了一項(xiàng)結(jié)合腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)和溶瘤腺病毒TILT-123的臨床試驗(yàn)（NCT04217473）。

患者有3處腫瘤病灶：左側(cè)鼻腔一處原發(fā)腫瘤和左側(cè)頸部?jī)商庌D(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。其中一個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶于第5天切除以制備腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL），組織學(xué)分析證實(shí)為惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移。

治療效果：

第36天(TIL前):患者穩(wěn)定疾病，腫瘤負(fù)荷減少14%，注射病變消退20%，非注射病變消退10%。

第78天(TIL后):患者實(shí)現(xiàn)部分反應(yīng)，37%的腫瘤負(fù)荷減少，注射部位腫瘤減少50%，非注射部位減少29%。

隨后患者進(jìn)入試驗(yàn)的擴(kuò)展階段，允許每3周進(jìn)行一次TILT-123腫瘤內(nèi)注射，持續(xù)長(zhǎng)達(dá)2年。在2年內(nèi)接受了8次額外的TILT-123注射。

第270天:PET/CT提示進(jìn)展。然而，手術(shù)切除顯示沒(méi)有惡性細(xì)胞——只有炎癥。殘留頸部淋巴結(jié)的活檢也證實(shí)沒(méi)有惡性腫瘤，實(shí)現(xiàn)了病理完全緩解(pCR)。

圖片源于Immuno-OncologyandTechnology

目前患者存活，自入組臨床試驗(yàn)以來(lái)已超過(guò)2.5年，無(wú)疾病跡象。證明了TILT-123聯(lián)合TIL細(xì)胞治療對(duì)侵襲性粘膜黑色素瘤的潛力。

VSV-IFNβ-NIS：血液腫瘤的“病毒殺手”

VSV-IFNβ-NIS是一種基于水泡性口炎病毒（VSV）的溶瘤病毒，在評(píng)估VSV-IFNβ-NIS的1期劑量遞增臨床試驗(yàn)（NCT03017820）中，15名復(fù)發(fā)難治性血液惡性腫瘤患者中展現(xiàn)出持久緩解的療效。

包括7名多發(fā)性骨髓瘤患者、7名T細(xì)胞淋巴瘤（TCL）患者以及1名急性髓系白血病（AML）患者。這些患者中有3名患者(均患有TCL)實(shí)現(xiàn)了腫瘤縮小或完全緩解。

患者案例分析

患者1：是一名67歲的女性，患有ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)。該患者多部位轉(zhuǎn)移，累及腹股溝和髂淋巴結(jié)。她已經(jīng)接受了5種失敗的方案(來(lái)那度胺、CHOEP、吉西他濱/奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、nivolumab、brentuximab vedotin)。不適合自體干細(xì)胞移植。

于是她接受了VSV-IFNβ-NIS的治療，在病毒輸注后的最初24小時(shí)內(nèi)，她的血清IFN-β激增至18213 pg/mL，此后緩慢下降至基線，為瘤內(nèi)病毒擴(kuò)增提供了明確的跡象。

3個(gè)月后，該患者所有可檢測(cè)到的淋巴瘤病變均已消退。之后沒(méi)有額外治療的情況下，保持無(wú)瘤狀態(tài)超過(guò)20個(gè)月。

患者2：患有難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤的56歲女性(PTCL)，傳統(tǒng)治療失敗后病情快速進(jìn)展(頸部、縱隔、腋窩、腹部)和脾臟受累(脾臟:12.6 cm)。患者接受單次VSV-IFNβ-NIS靜脈輸注后，頸部、縱隔、腋窩和腹部淋巴結(jié)病灶顯著改善，脾臟的大小縮小至9.8cm。

患者3：是一位經(jīng)歷11種系統(tǒng)治療失敗的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者，雖然獲得3個(gè)月的部分緩解，但之后病情仍舊復(fù)發(fā)。并且有5處典型皮膚病變：右眼(0.7×0.3厘米)、右臂(2×1厘米)、左臂(3×2厘米)、右側(cè)腹(8×5.5厘米)、右大腿(4×2.5厘米)。

VSV-IFNβ-NIS治療后23天，右眼和左臂病灶均已完全消退，右臂病灶減少至1x1cm，右側(cè)脅腹病灶保持相同尺寸但中央出現(xiàn)消退區(qū)，右大腿內(nèi)側(cè)病灶減少至3.5x1cm。雖然3個(gè)月后右眼病變復(fù)發(fā)，但其他病變?nèi)耘f表現(xiàn)出持續(xù)的反應(yīng)。表明VSV-IFNβ-NIS在難治性T細(xì)胞淋巴瘤患者中表現(xiàn)出有臨床意義的活性。

結(jié)論

溶瘤病毒作為一種新型的抗癌療法，在臨床研究中已經(jīng)展現(xiàn)出了令人矚目的進(jìn)展和作用。然而，我們也必須清醒地認(rèn)識(shí)到溶瘤病毒治療面臨的挑戰(zhàn)，如療效的穩(wěn)定性和持久性、安全性的長(zhǎng)期評(píng)估以及個(gè)體差異的影響等，需要進(jìn)一步的研究和探索。相信在未來(lái)，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，溶瘤病毒將在癌癥治療領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用，為癌癥患者帶來(lái)更多的希望。