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2025年 6 月 25 日，谷歌DeepMind 團隊推出了開創(chuàng)性的人工智能模型 AlphaGenome，并在預(yù)印本平臺同步發(fā)布了題為

AlphaGenome: advancing regulatory variant effect prediction with a unified DNA sequence model

AlphaGenome 是新一代基因組 AI 模型，可以從最長可達 100 萬個堿基的 DNA 序列出發(fā)，預(yù)測上千種與基因調(diào)控相關(guān)的分子屬性，并快速評估單點變異的功能影響。得益于這種“長距離＋高精度”組合，再配上秒級的對照推理，模型可在瞬間給出任何單點突變對所有調(diào)控層面的功能分?jǐn)?shù)！

在 22 項序列-功能與 26 項變異-效應(yīng)基準(zhǔn)測試?yán)飵缀跞骖I(lǐng)先，被認(rèn)為可將非編碼突變解析、靶點挖掘和基因調(diào)控療法研發(fā)從“實驗瓶頸”推進到“計算先行”的新階段！

紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心基因組學(xué)家 Caleb Lareau 評價稱這項工作“是該領(lǐng)域的里程碑：首次把長程上下文、單堿基精度和跨任務(wù)最佳表現(xiàn)融于一體”。

《自然》雜志發(fā)表的評論文章稱，AlphaGenome是破解基因組 98% 非編碼“暗物質(zhì)”的一把新鑰匙。

在人類基因組草圖問世近 25 年后，這部長達 31 億“字母”的巨著仍有大片內(nèi)容難以讀懂，尤以占 98% 的非編碼區(qū)最為棘手。這些基因暗區(qū)雖然不編碼蛋白質(zhì)，但卻可以通過極為復(fù)雜的機制調(diào)控蛋白質(zhì)編碼進程。

非編碼區(qū)域包含編碼基因的啟動子、增強子、剪接信號、三維折疊“拉鏈”等調(diào)控元件，大量全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，超過九成與復(fù)雜疾病相關(guān)的遺傳信號都落在這些區(qū)域。非編碼區(qū)域好比隱藏的調(diào)音臺：微小突變可能就會改變基因何時、何地、以多大力度表達，牽動發(fā)育、免疫、代謝乃至腫瘤發(fā)生的整體網(wǎng)絡(luò)。

因此，深入解析非編碼區(qū)域不僅能解釋傳統(tǒng)“蛋白序列無異常卻患病”的謎團，還為靶點發(fā)現(xiàn)、基因調(diào)控療法（如 ASO、CRISPR-a/i）打開新通道，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不可或缺的突破口。

在 AlphaGenome 出現(xiàn)之前，研究者想要弄清非編碼 DNA 對疾病的影響往往受限于“三大瓶頸”。

一是實驗通量低：要驗證一個遠程增強子或剪接信號是否真能調(diào)節(jié)基因，需要逐級進行多項實驗，動輒幾個月，成本巨大。

第二，傳統(tǒng)算法無法兼顧長度和精度。早期模型要么聚焦幾百個堿基的小窗口卻看不見長距離環(huán)路；要么增大到幾十萬堿基卻丟失單堿基分辨率，無法同時捕捉微小突變和百萬級上下文。

三是信息割裂，基因表達、染色質(zhì)開放、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合和 3D 結(jié)構(gòu)等調(diào)控讀數(shù)被分散在不同數(shù)據(jù)庫和獨立工具里，缺乏“一站式”整合，給科研工作帶來很多不便。

而AlphaGenome可以一次閱讀最長 100 萬個堿基的 DNA 片段，并且在單堿基分辨率上同時輸出上千項讀數(shù)：從轉(zhuǎn)錄起止位點、RNA 剪接量，到染色質(zhì)開放度、3D 環(huán)路、蛋白結(jié)合位點等十多個調(diào)控模態(tài)。

得益于這種“長距離＋高精度”組合，再配上秒級的對照推理，模型可在瞬間給出任何單點突變對所有調(diào)控層面的功能分?jǐn)?shù)。在 DeepMind 的演示中，AlphaGenome 準(zhǔn)確預(yù)判了與白血病相關(guān)的某些非編碼突變會間接激活鄰近致癌基因。

當(dāng)然，目前的 AlphaGenome 還處于「嬰兒」階段。目前該模型僅使用人類與小鼠數(shù)據(jù)訓(xùn)練，尚未針對其他物種或個人基因組做全面驗證；對跨越十萬堿基以上的遠程調(diào)控預(yù)測也仍待改進。

冷泉港實驗室計算生物學(xué)家 Peter Koo 指出，AlphaGenome 還未納入細(xì)胞動態(tài)變化因素，例如蛋白質(zhì)水平和 DNA 化學(xué)修飾的時空波動。Koo 預(yù)計，未來研究人員將借助 AlphaGenome 設(shè)計精準(zhǔn)調(diào)控 DNA 序列，或通過虛擬實驗?zāi)M細(xì)胞對遺傳變動的反應(yīng)。目前，非商業(yè)研究者已可通過編程接口訪問模型，更完整的開放版本也在規(guī)劃中。

DeepMind 也呼吁學(xué)術(shù)界通過新開放的 AlphaGenome API 共同驗證與擴展模型，期望“與全球研究者一道，將對 DNA 指令的理解推向新的深度”，并明確指出未來還將把模型能力延伸到更多物種、更多組織類型和更多調(diào)控模態(tài)，以支撐精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和合成生物學(xué)的下一波突破。

總之，奇點已近！

參考文獻：

https://deepmind.google/discover/blog/alphagenome-ai-for-better-understanding-the-genome/