僅次于腫瘤的自免市場(chǎng)，正迎來(lái)一場(chǎng)無(wú)聲的“靶點(diǎn)焦慮”。

過(guò)去幾年，最顯著的進(jìn)展發(fā)生在靶向TNF-α以外的TNF超家族成員的藥物中，目前靶向OX40、TL1A等靶點(diǎn)的藥物均推進(jìn)到III期臨床階段。

FIC的誘惑固然巨大，但背后的風(fēng)險(xiǎn)同樣不可忽略。尤其是，隨著成熟靶點(diǎn)逐步突破，給新靶點(diǎn)的突圍設(shè)定了更高的標(biāo)準(zhǔn)，包括OX40在內(nèi)幾款大熱的自免新靶點(diǎn)，也并未帶來(lái)超預(yù)期的結(jié)果。

曾發(fā)現(xiàn)OX40、TSLP等靶點(diǎn)的免疫學(xué)家劉勇軍，如今也對(duì)“追新”持謹(jǐn)慎態(tài)度，面對(duì)下一代的自免藥物開(kāi)發(fā)，他的建議是聚焦成熟靶點(diǎn)的迭代創(chuàng)新，新機(jī)制的靶點(diǎn)仍然存在不確定性。

這與大藥企的選擇也不謀而合。大藥企缺藥，在未來(lái)5年，專(zhuān)利懸崖之后市場(chǎng)缺口比較大，但是在未來(lái)5~8年里能補(bǔ)上缺口的產(chǎn)品，往往并非是FIC，而是在經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的一些致病機(jī)制、通路和靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上，再去做下一代的更好的產(chǎn)品。

在顛覆性突破稀缺的時(shí)代，是時(shí)候要重新審視這場(chǎng)豪賭了嗎？

/ 01 / 靶點(diǎn)很熱，道路阻長(zhǎng)

過(guò)去25年，自免疾病治療領(lǐng)域經(jīng)歷了從廣譜抗炎到靶向精準(zhǔn)調(diào)控的深刻變革。以TNF抑制劑為代表的細(xì)胞因子信號(hào)調(diào)節(jié)藥物，奠定了免疫治療創(chuàng)新的基石。近年來(lái)，隨著白細(xì)胞介素（IL）家族抑制劑、JAK/TYK2激酶抑制劑及新靶點(diǎn)的崛起，行業(yè)更是加速向前。

根據(jù)發(fā)布在Nature上的“Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases”文章統(tǒng)計(jì)，自2020年以來(lái)，已有4種FIC的自免藥物獲批上市，其中3款為IL-13、IL-31Rα和IL-36R抑制劑，以及治療銀屑病的首個(gè)選擇性TYK2抑制劑deucravacitinib。

皮膚病領(lǐng)域進(jìn)展不斷的同時(shí)，首個(gè)TSLP靶向藥物tezepelumab獲批用于治療嚴(yán)重哮喘，度普利尤單抗也成功突圍慢性阻塞性肺?。–OPD）。

在研管線方面，最顯著的進(jìn)展發(fā)生在靶向TNF-α以外的TNF超家族成員的藥物中。2020年，還只有CD40/CD40等少數(shù)幾個(gè)新靶點(diǎn)有III期臨床，到了2024年，靶向OX40、TL1A等靶點(diǎn)的藥物均推進(jìn)到III期臨床階段。

只是，隨著成熟靶點(diǎn)逐步突破，給新靶點(diǎn)的突圍設(shè)定了更高的標(biāo)準(zhǔn)，包括OX40在內(nèi)幾款大熱的自免新靶點(diǎn)，也并未帶來(lái)超預(yù)期的結(jié)果。

3月8日，安進(jìn)和協(xié)和麒麟共同宣布抗OX40單抗Rocatinlimab，治療特應(yīng)性皮炎（AD）的兩項(xiàng)III期研究達(dá)到主要終點(diǎn)，有望成為全球獲批上市的首個(gè)OX40單抗。

只不過(guò)，與去年9月公開(kāi)的首個(gè)III期臨床（HORIZON）結(jié)果相似，最新的臨床結(jié)果中，療效也未能撼動(dòng)IL-4R及IL-13單抗的領(lǐng)先地位。

以HORIZON結(jié)果為例，Rocatinlimab和安慰劑組的EASI-75（濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分）響應(yīng)率分別為32.8%和13.7%，Rocatinlimab和安慰劑組的vIGA-AD 0/1（經(jīng)驗(yàn)證的研究者總體評(píng)估0為清除、1為幾乎清除）的響應(yīng)率為19.3%和6.6%。

在市場(chǎng)看來(lái)，這樣的數(shù)據(jù)不及預(yù)期。Rocatinlimab的vIGA-AD 0/1響應(yīng)率不僅明顯低于其在2021年公布的2期臨床數(shù)據(jù)（30.8%），也低于賽諾菲同類(lèi)抗體 Amlitelimab二期臨床的數(shù)據(jù)（37%~44.4%）。

臨床II期到III期數(shù)據(jù)有所下滑是常見(jiàn)現(xiàn)象，但它仍要面對(duì)療效不及度普利尤單抗的問(wèn)題。作為非頭對(duì)頭對(duì)比，度普利尤單抗的三期臨床大概響應(yīng)率是36%-38%，EASI-75緩解率達(dá)到50%左右。

盡管近年來(lái)中至重度特應(yīng)性皮炎的生物制劑療法進(jìn)展頗多，但目前看，包括OX40L、IL-22R、IL-31R、TSLP和IL-22等靶點(diǎn)的新藥暫未顯示出更佳療效。

被再生元寄予厚望的IL-33單抗Itepekimab也于5月底帶來(lái)了一個(gè)壞消息：兩項(xiàng)COPD三期研究中，一項(xiàng)成功一項(xiàng)失敗。

此前，賽諾菲和再生元希望將Itepekimab打造成度普利尤的繼任者，因?yàn)榍罢吒芑菁案鼜V泛的COPD患者群體（非2型炎癥患者，約占重度COPD患者的60-70%），曾預(yù)測(cè)前者的銷(xiāo)售額將達(dá)35億美元。

然而，最新的臨床結(jié)果，卻讓Itepekimab的前景變得撲朔迷離。Truist Securities分析師甚至直言，如果不進(jìn)行進(jìn)一步的測(cè)試，Itepekimab不太可能獲得批準(zhǔn)。

這些挫折背后，既可能是機(jī)制復(fù)雜性被低估，或許是因?yàn)榧膊‘愘|(zhì)性，也可能二者兼而有之。唯一確定的是，靶點(diǎn)很熱，但道路阻長(zhǎng)。

/ 02 / 迭代創(chuàng)新

明星靶點(diǎn)的光環(huán)，正被殘酷的現(xiàn)實(shí)稀釋。

尤其是，當(dāng)“追新”成本飆升，藥企開(kāi)始挖掘迭代創(chuàng)新的機(jī)會(huì)與價(jià)值。

新一代自免大分子產(chǎn)品雖然誕生不少商業(yè)神話(huà)，但是這個(gè)領(lǐng)域仍存在著大量未被滿(mǎn)足的臨床需求。

仍以AD為例，度普利尤單抗的吸金力度之大，讓后來(lái)者們蠢蠢欲動(dòng)。一來(lái)，這一市場(chǎng)患者規(guī)模龐大；二來(lái)，由于致病機(jī)制尚未完全清晰，因此無(wú)法治愈，患者需要長(zhǎng)期用藥。

最重要的是，現(xiàn)有藥物普遍都有較大的副作用，或是依從性不高，如度普利尤單抗需要每?jī)芍芙o藥一次，許多AD患者會(huì)經(jīng)歷“針頭疲勞”，尤其是兒科患者經(jīng)常害怕針頭。這使得，市場(chǎng)對(duì)特應(yīng)性皮炎的治療存在極大的臨床未滿(mǎn)足需求。

強(qiáng)生的一則調(diào)研數(shù)據(jù)顯示：約有50-70%適用于最新療法的銀屑病/IBD患者并沒(méi)有在使用那些最新生物制劑，其中約30%的調(diào)查樣本給出的理由是注射給藥方式問(wèn)題。另外，約75%正在使用注射類(lèi)藥物的愿意切換到口服藥物，當(dāng)然，前提是安全性和療效類(lèi)似。

目前看，迭代創(chuàng)新正沿三條路徑突進(jìn)。

首先是延長(zhǎng)半衰期，這是決定生物制劑給藥周期的核心。LS和YTE突變是半衰期延長(zhǎng)方面最常見(jiàn)的技術(shù)平臺(tái)，其中YTE技術(shù)已經(jīng)在多個(gè)自免項(xiàng)目中得到驗(yàn)證，半衰期均可以達(dá)到60天以上。

以Apogee為例，其利用YTE突變優(yōu)化抗體結(jié)構(gòu)，使藥物半衰期和給藥周期大幅度延長(zhǎng)，提高患者的用藥依從性。其核心管線主打的都是半衰期延長(zhǎng)，且圍繞自免領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)做了多重布局，進(jìn)展最快的APG777，意在挑戰(zhàn)甚至超越度普利尤單抗，此前公司一期臨床數(shù)據(jù)顯示APG777的人類(lèi)半衰期約為77天，這能夠支持其每年給藥的潛力。

另外，GSK的下一代IL-5抗體Depemokimab已經(jīng)提交上市申請(qǐng)，作為超長(zhǎng)效生物制劑，其給藥周期則達(dá)到了6個(gè)月。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，其2023年銷(xiāo)售額將突破10億美元。

其次，給藥方式也影響著藥物的依從性，從靜脈注射迭代到皮下注射，迭代到注射筆，目前口服藥物則成為新的趨勢(shì)。3月10日，強(qiáng)生和Protagonist公布了IL-23R口服環(huán)肽抑制劑JNJ-2113，治療潰瘍性結(jié)腸炎2b期臨床數(shù)據(jù)，研究達(dá)到臨床緩解主要終點(diǎn)，有望改變潰瘍性結(jié)腸炎的治療格局。

艾伯維則在烏帕替尼緩釋片基礎(chǔ)上，新推出了口服液劑型。由于緩釋片需要整片吞咽，這對(duì)于吞咽困難的兒科患者來(lái)說(shuō)挑戰(zhàn)很大，而口服液劑型的更新，無(wú)疑給這部分有用藥需求的患者，帶來(lái)了依從性的提升。這或許也會(huì)成為其新的賣(mài)點(diǎn)。

最后則是多靶點(diǎn)協(xié)同破局，如同時(shí)靶向IL-17和TNF，或開(kāi)發(fā)雙激酶抑制劑（JAK1, 2 or 3 with TYK2, SYK or TEC）進(jìn)一步擴(kuò)大治療選擇。輝瑞甚至在自免領(lǐng)域已經(jīng)卷到了三抗，其開(kāi)發(fā)的IL4/IL-13/IL-33三抗藥物PF-07264660，已經(jīng)啟動(dòng)了特應(yīng)性皮炎的二期臨床。

而自去年以來(lái)，在自免領(lǐng)域按下加速鍵的TCE，也早已從雙抗卷到了三抗。

/ 03 / 大藥企越來(lái)越務(wù)實(shí)

事實(shí)上，這種迭代浪潮不僅席卷自免領(lǐng)域，腫瘤、CNS同步正在進(jìn)行；也不只是大分子，小分子領(lǐng)域這種迭代創(chuàng)新，也在如火如荼地展開(kāi)。

本質(zhì)上，這是因?yàn)榇笏幤笤谧兊迷絹?lái)越務(wù)實(shí)，隨著規(guī)模越來(lái)越大，迫使它們過(guò)度聚焦于臨床后期項(xiàng)目，然后由于預(yù)算平衡壓力，過(guò)早終止早期項(xiàng)目或降低其優(yōu)先級(jí)。這種戰(zhàn)略選擇也體現(xiàn)在它們的BD偏好中，進(jìn)而影響著整個(gè)行業(yè)的風(fēng)向。

以諾華為例，去年10月，其新型慢性粒細(xì)胞白血病治療藥物Scemblix獲得FDA批準(zhǔn)上市。此前，在III期臨床試驗(yàn)中，其表示Scemblix數(shù)據(jù)優(yōu)于其第一代重磅藥物伊馬替尼，而且也優(yōu)于諾華、BMS和輝瑞的第二代藥物。

諾華在慢性粒細(xì)胞白血病領(lǐng)域已有數(shù)十年的積淀，明星產(chǎn)品有第一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼和第二代藥物厄洛替尼。

諾華腫瘤學(xué)全球主管Jeff Legos在接受采訪時(shí)曾表示：許多慢性粒細(xì)胞白血病患者仍沒(méi)有完全從TKI抑制劑中獲益，這種疾病尚有很多未被滿(mǎn)足的臨床需求。

在他看來(lái)，盡管從伊馬替尼到厄洛替尼時(shí)代都有創(chuàng)新，但不幸的是，大約50%的患者未能達(dá)到他們的主要分子反應(yīng)治療目標(biāo)。由于安全性和耐受性方面的問(wèn)題，大約25%的患者實(shí)際上在第一年就更換了TKI。

因此，在明確的臨床需求下，大藥企都變得比較實(shí)際，比較注重“當(dāng)下”。在專(zhuān)利懸崖危機(jī)面前，大藥企普遍缺藥，但是在未來(lái)幾年里能補(bǔ)上缺口的產(chǎn)品，往往并非FIC，而是在經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的一些致病機(jī)制、通路和靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上，迭代而來(lái)的下一代產(chǎn)品。

事實(shí)上，從近兩年以ASCO為代表的國(guó)際頂尖大會(huì)的情況也能看出來(lái)，并未出現(xiàn)太多驚艷全場(chǎng)的新研究或新數(shù)據(jù)。

無(wú)論自免還是腫瘤，大藥企更偏向改進(jìn)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的靶點(diǎn)、通路，通過(guò)下一代療法來(lái)尋求突破。

某種程度上，這也是現(xiàn)實(shí)的桎梏。此前，免疫治療和ADC等“革命性”藥物，把腫瘤治療水平抬到了一個(gè)新高度，而在當(dāng)前制藥工業(yè)基礎(chǔ)研究的水平之上，很難有新的顛覆性療法能夠突破天花板。

那些現(xiàn)存的、被寄予厚望的新技術(shù)們，或多或少又因?yàn)楦鞣N現(xiàn)實(shí)的原因，還沒(méi)迎來(lái)自己的高光時(shí)刻。

當(dāng)然，平靜的水面下也藏有暗涌，孕育著變局。尋找新靶點(diǎn)這條路風(fēng)險(xiǎn)更高，回報(bào)更大，總有人愿意去做從零到一的事情。