心血管疾?。–VD）仍是全球范圍內(nèi)致死和致殘的首要原因。除了傳統(tǒng)危險因素（如高血壓、高膽固醇、糖尿病等），研究發(fā)現(xiàn)，衰老本身及其引發(fā)的細胞功能失調(diào)是CVD發(fā)生的根本機制之一。隨著年齡增長，動脈彈性下降，主動脈僵硬加劇，成為CVD發(fā)展的早期特征和獨立預測因素。衰老細胞在血管系統(tǒng)中廣泛積聚，尤其在老年人主動脈壁中大量存在。它們通過分泌促炎因子和破壞性酶類，激發(fā)炎癥、氧化應激和結(jié)構(gòu)蛋白降解，顯著加劇血管硬化。因此，清除衰老細胞正成為延緩血管老化、降低CVD風險的新策略。

此外，膽固醇代謝在CVD治療中也被賦予新的意義。其代謝產(chǎn)物25-羥基膽固醇（25HC）除免疫調(diào)節(jié)功能外，還被發(fā)現(xiàn)具備“天然衰老細胞清除劑”的作用。研究顯示，25HC通過靶向小熱休克蛋白CRYAB，解除其對凋亡的抑制，促使衰老細胞被選擇性清除，為治療心血管老化提供了新的干預靶點。

在此背景下，2025年5月22日，來自美國科羅拉多大學的學者們在Aging cell上在線發(fā)表了題為“Late Life Supplementation of 25-Hydroxycholesterol Reduces Aortic Stiffness and Cellular Senescence in Mice”的研究性論文，該研究評估了25-羥基膽固醇（25HC）作為一種天然存在的膽固醇代謝產(chǎn)物的潛在清除衰老細胞（senolytic）作用，探討其逆轉(zhuǎn)血管細胞衰老并減少老年小鼠主動脈硬化的效果。研究發(fā)現(xiàn)，短期（5天）25HC處理可顯著降低體內(nèi)的主動脈僵硬度。同時研究證明了25HC對主動脈硬化的有益作用部分是通過抑制過量的衰老細胞實現(xiàn)的。25HC改善主動脈硬度的同時，也伴隨著血管壁結(jié)構(gòu)成分的有利重塑（例如，膠原蛋白1含量減少，α-彈性蛋白含量增加）。此外，25HC抑制了其推定的分子靶點CRYAB，調(diào)節(jié)了CRYAB調(diào)控的衰老細胞抗凋亡通路，并減少了細胞衰老的標志物。該研究結(jié)果表明，25HC是一種潛在的治療手段，可靶向血管細胞衰老，降低年齡相關(guān)的主動脈僵硬度。

一、25HC通過抑制血管細胞衰老改善老年小鼠的主動脈僵硬

1）. p16-3MR小鼠模型評估25HC的抗衰老作用

研究采用p16-3MR轉(zhuǎn)基因小鼠模型，該模型允許通過藥物更昔洛韋（GCV）特異性清除表達p16的衰老細胞。研究對象為22–26月齡的雄性和雌性小鼠，分為三組：對照組、25HC處理組（50 mg/kg/d）和GCV處理組（25 mg/kg/d），均連續(xù)注射5天。前期研究未發(fā)現(xiàn)性別差異，因此本研究合并分析男女數(shù)據(jù)。

2）. 25HC可顯著降低老齡小鼠主動脈僵硬度

通過體內(nèi)檢測主動脈脈搏波速度（PWV），作者發(fā)現(xiàn)25HC能顯著降低主動脈僵硬，且其效果與清除衰老細胞的GCV類似。對照組小鼠在干預前后PWV明顯升高，而25HC組在干預后PWV顯著下降，提示25HC具有顯著的血管保護效應。

3）. 25HC改善血管壁的力學性能

進一步體外檢測顯示，25HC處理后小鼠主動脈的彈性模量明顯下降，表明其可降低血管固有機械剛度，改善血管彈性。與GCV處理組相比，25HC組彈性模量無顯著差異，說明兩者在力學改善方面效果相當。

4）. 25HC直接作用于主動脈組織，降低僵硬

體外孵育實驗顯示，25HC可直接作用于老齡小鼠的主動脈環(huán)，顯著降低彈性模量。而在已用25HC或GCV處理過的小鼠中，組織再暴露于25HC后未見進一步改善，提示25HC的抗僵硬效應可能通過減少衰老細胞而實現(xiàn)，具有“上限效應”。

5）. 25HC促進血管結(jié)構(gòu)的有利重塑

老齡小鼠主動脈中，Ⅰ型膠原的沉積明顯增加，是導致僵硬的重要原因。25HC處理可顯著減少Ⅰ型膠原含量（減少42%），同時增加關(guān)鍵彈性成分α-elastin的含量（增加59%），這些變化均有利于恢復血管彈性，且未伴隨血管厚度或直徑改變，說明為功能性而非結(jié)構(gòu)性肥厚。

二、25HC通過調(diào)控CRYAB和SCAP信號緩解血管細胞衰老

6）. 25HC可顯著減少血管中衰老細胞的負擔

研究發(fā)現(xiàn)，25HC處理可顯著降低主動脈中細胞衰老標志物p16的表達水平，減少幅度高達75%。此外，其他與細胞衰老相關(guān)的基因表達也被有利調(diào)控，如Cdkn2a和Cdkn1a顯著下調(diào)，而反映細胞活力的Lmnb1上調(diào)，提示25HC可有效減輕血管內(nèi)的衰老細胞負擔。

HC靶向熱休克蛋白CRYAB，調(diào)控關(guān)鍵抗凋亡通路

CRYAB是一種小型熱休克蛋白，在細胞衰老狀態(tài)下顯著上調(diào)并形成聚集，阻止細胞凋亡。本研究顯示，25HC可顯著降低老齡小鼠主動脈中CRYAB蛋白及其基因表達水平，表明25HC通過下調(diào)CRYAB打破衰老細胞的“免死機制”，從而促進其清除。

8）. CRYAB調(diào)控的SCAP通路是25HC作用的關(guān)鍵靶點

SCAPs（衰老細胞抗凋亡通路）受CRYAB調(diào)控，是維持衰老細胞逃避死亡的核心機制。25HC處理后，多個SCAP通路關(guān)鍵因子（如p53、Casp3、Bax、Parp1、Cycs）表達上升，說明其可促進衰老細胞恢復凋亡敏感性。盡管部分指標統(tǒng)計學尚未顯著，但趨勢一致。

9）. 綜合SCAP指數(shù)提示25HC系統(tǒng)性重塑衰老相關(guān)通路

為了更全面評估SCAP通路的整體變化，研究構(gòu)建了一個綜合的“SCAP指數(shù)”，結(jié)果顯示25HC處理組該指數(shù)顯著上升（增加35%），進一步佐證25HC對CRYAB-SCAP網(wǎng)絡(luò)的整體調(diào)控能力。機制上，25HC可能通過干擾CRYAB蛋白聚集，誘導蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)壓力和凋亡，恢復組織正常更新節(jié)律。

三、如何補充25HC

1. 膽固醇攝入與體內(nèi)轉(zhuǎn)化

25HC 是由酶膽固醇?25?羥化酶（CH25H）將膽固醇轉(zhuǎn)化生成的

也就是說，足夠的膳食膽固醇供給是生成25HC的基礎(chǔ)。常見高膽固醇食物包括：紅肉、蛋黃、內(nèi)臟、魚油和乳制品（適量！適量！適量?。?/b>。

2. 氧化甾醇（oxysterols）食物來源

25HC 隸屬氧化甾醇的一種，而氧化甾醇可在高溫加工如烘烤、煎炸過程中生成，因此加工肉制品、奶酪、蛋類等高溫烹飪食品中可能含有微量25HC或其他氧化膽固醇化合物。（還是少吃吧）

3. 免疫刺激與體內(nèi)天然生成

研究表明，感染、炎癥或免疫激活狀態(tài)下，巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞會激活CH25H酶，從而內(nèi)源性合成25HC。（健康最重要）

4.維生素D補充

在維生素 D 缺乏癥的患者中，通過飲食補充維生素 D（每周 50,000 IU，持續(xù)八周）并結(jié)合光療后，他們的血漿中 25-HC 的濃度出現(xiàn)增加。（不錯的選擇）

原文鏈接：https://doi.org/10.1111/acel.70118

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