舊夢(mèng) | 撰文

499元。當(dāng)萬(wàn)泰生物九價(jià)HPV疫苗宣布定價(jià)時(shí)，直接打破了跨國(guó)巨頭默沙東長(zhǎng)達(dá)十一年的市場(chǎng)壟斷，將九價(jià)HPV疫苗直接拉入了“百元時(shí)代”。

它是一個(gè)時(shí)代的終結(jié)，也是一個(gè)新時(shí)代的序幕。

其實(shí)，這枚價(jià)格“炸彈”的伏筆，早在二十多年前就已埋下。那是在2002年，廈門(mén)大學(xué)一間通宵亮燈的實(shí)驗(yàn)室里，一群科學(xué)家做出了一個(gè)近乎“異端”的決定：在全球生物制藥界都將目光鎖定在先進(jìn)但被專(zhuān)利高墻環(huán)繞的“真核細(xì)胞”技術(shù)路線(xiàn)時(shí)，他們毅然選擇了一條幾乎被判了死刑的、更原始也更艱難的道路——大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)。

開(kāi)辟一條新的技術(shù)路線(xiàn)不是一條容易走的路。

除了疫苗開(kāi)發(fā)本身需要經(jīng)歷從探索，到動(dòng)物驗(yàn)證，再到漫長(zhǎng)的臨床有效及安全性驗(yàn)證的過(guò)程。更重要的是，這其中幾乎沒(méi)有任何可以借鑒的前人經(jīng)驗(yàn)。而從一間實(shí)驗(yàn)室的孤注一擲，到一支足以改寫(xiě)全球疫苗格局的產(chǎn)品的誕生，這中間橫亙著二十余年的時(shí)光，上百萬(wàn)次枯燥的實(shí)驗(yàn)，以及幾代科研人員的青春與堅(jiān)守。

這并非一個(gè)簡(jiǎn)單的產(chǎn)品上市故事，而是一場(chǎng)圍繞著病毒、專(zhuān)利、技術(shù)與信念展開(kāi)的漫長(zhǎng)遠(yuǎn)征。

更深遠(yuǎn)意義，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗的上市，不僅將改寫(xiě)中國(guó)宮頸癌防治的公共衛(wèi)生版圖，也為全球生物制藥產(chǎn)業(yè)提供了一個(gè)關(guān)于如何挑戰(zhàn)技術(shù)壟斷與實(shí)現(xiàn)普惠醫(yī)療的中國(guó)方案。

九價(jià)HPV疫苗“國(guó)產(chǎn)替代”為何等了近二十年？

最近兩年，中國(guó)的創(chuàng)新藥行業(yè)敘事，從此前的“國(guó)產(chǎn)替代”已經(jīng)慢慢演變成“全球引領(lǐng)”，一款“此前沒(méi)有救命藥”在三五年里便誕生，似乎是一件稀松平常的事。然而在疫苗領(lǐng)域，這種后來(lái)者的追趕，遠(yuǎn)沒(méi)有“輕而易舉”一說(shuō)，它是一個(gè)篳路藍(lán)縷的過(guò)程。

究其原因，疫苗不像一般的生物藥，它因其公衛(wèi)屬性，是一個(gè)“系統(tǒng)工程”，從研發(fā)投入到安全及有效性驗(yàn)證通常都需要十年以上時(shí)間。

萬(wàn)泰的首支國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗“馨可寧?”，從啟動(dòng)到2019年上市，歷時(shí)16年。而難度更高、保護(hù)范圍更廣的九價(jià)HPV疫苗，其研發(fā)于2007年便已正式啟動(dòng)，但直到如今才落地。

其實(shí)，在宮頸癌疫苗的機(jī)理發(fā)現(xiàn)層面，中國(guó)不算晚，甚至是做出過(guò)一些“奠基性”的工作。但之所以直到本世紀(jì)初產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)程才慢慢開(kāi)始，這背后有一個(gè)繞不開(kāi)的東西，就是專(zhuān)利的圍城。

20世紀(jì)70年代，德國(guó)病毒學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）提出了一個(gè)與主流觀(guān)點(diǎn)相悖的大膽假設(shè)：宮頸癌可能由一種病毒——人乳頭瘤病毒（HPV）引起 。在此之前，科學(xué)界普遍認(rèn)為單純皰疹病毒2型（HSV-2）是罪魁禍?zhǔn)?。楚爾·豪森的理論在當(dāng)時(shí)備受質(zhì)疑，但他堅(jiān)持了超過(guò)十年。最終在1984年，他團(tuán)隊(duì)成功從宮頸癌組織中分離并克隆出了HPV16和HPV18型病毒的DNA，證實(shí)了它們與全球約70%的宮頸癌病例相關(guān)。

這項(xiàng)石破天驚的發(fā)現(xiàn)，為通過(guò)疫苗預(yù)防一種主要癌癥打開(kāi)了大門(mén)，也為楚爾·豪森贏(yíng)得了2008年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

科學(xué)的火炬隨后被傳遞到一位中國(guó)科學(xué)家手中。

1991年，遠(yuǎn)在澳大利亞昆士蘭大學(xué)的中國(guó)學(xué)者周健與他的合作者伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）教授，在實(shí)驗(yàn)室中取得了另一項(xiàng)關(guān)鍵突破。他們利用基因工程技術(shù)，成功在體外合成了HPV的病毒樣顆粒（Virus-like Particles, VLPs）。

VLPs擁有與天然病毒幾乎完全相同的外殼結(jié)構(gòu)，能夠高效激發(fā)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)性抗體，但其內(nèi)部不含病毒的遺傳物質(zhì)DNA，因此不具感染性，是理想的疫苗抗原。這項(xiàng)發(fā)明，為所有現(xiàn)代HPV疫苗的誕生奠定了最核心的技術(shù)基石。

周健和弗雷澤的VLP技術(shù)，很快被兩大制藥巨頭默沙東（MSD）和葛蘭素史克（GSK）收入囊中。它們利用各自成熟的“真核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)”——默沙東使用酵母細(xì)胞，葛蘭素史克使用昆蟲(chóng)細(xì)胞——成功將VLP技術(shù)產(chǎn)業(yè)化，并分別于2006年和2007年推出了全球首批HPV疫苗佳達(dá)修?（Gardasil）和希瑞適?（Cervarix）。

與此同時(shí)，這兩家公司圍繞其核心產(chǎn)品，構(gòu)建起了關(guān)鍵的“專(zhuān)利壁壘”。

例如，GSK的專(zhuān)利保護(hù)了其二價(jià)HPV疫苗“希瑞適?”包含的特定佐劑，并試圖用其他專(zhuān)利覆蓋更廣的多價(jià)疫苗組合。而MSD則為其九價(jià)HPV疫苗中涉及的部分HPV類(lèi)型的L1蛋白，申請(qǐng)了經(jīng)過(guò)密碼子優(yōu)化的基因序列專(zhuān)利，以提高生產(chǎn)效率。

盡管二者本身是競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，但他們倆在防御“共同的敵人”上卻很有默契，一個(gè)卡“上游”，一個(gè)卡“下游”，共同構(gòu)成了一道復(fù)雜的法律和技術(shù)屏障。

這使得全球HPV疫苗市場(chǎng)由此進(jìn)入了長(zhǎng)達(dá)十余年的雙寡頭壟斷時(shí)代。這形成了一個(gè)深刻的悖論：一位中國(guó)科學(xué)家為HPV疫苗的發(fā)明做出了奠基性的貢獻(xiàn)，但中國(guó)的生物制藥企業(yè)卻被擋在了產(chǎn)業(yè)化的大門(mén)之外。

隨后的市場(chǎng)演變進(jìn)一步加劇了這一格局。

在一系列商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)后，GSK的“希瑞適?”逐漸在全球市場(chǎng)，特別是在美國(guó)市場(chǎng)失利，最終于2016年退出美國(guó)市場(chǎng)，使得默沙東的“佳達(dá)修?”系列，尤其是后來(lái)的九價(jià)HPV疫苗Gardasil? 9，幾乎獨(dú)霸了全球高價(jià)次HPV疫苗市場(chǎng)。

長(zhǎng)達(dá)十余年的壟斷，導(dǎo)致了HPV疫苗價(jià)格居高不下和全球性的供應(yīng)短缺。結(jié)果就是，中國(guó)適齡女性（9-26歲）在數(shù)量最多的那幾年里，只能選擇價(jià)格最高的九價(jià)HPV疫苗。

另辟蹊徑：來(lái)自中國(guó)的解決方案

面對(duì)，兩家HPV疫苗先驅(qū)在專(zhuān)利上打造的圍墻，也倒逼著中國(guó)的企業(yè)從技術(shù)底層重新探路。

為此，夏寧邵團(tuán)隊(duì)做出了一個(gè)在當(dāng)時(shí)看來(lái)極其大膽甚至有些“瘋狂”的決定：放棄主流的酵母、昆蟲(chóng)細(xì)胞等真核表達(dá)系統(tǒng)，轉(zhuǎn)而采用結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單、成本最低廉的“大腸埃希菌原核表達(dá)系統(tǒng)”。

這是一個(gè)巨大的賭注。

當(dāng)時(shí)的國(guó)際學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，大腸埃希菌這種簡(jiǎn)單的原核生物，其細(xì)胞內(nèi)環(huán)境缺少?gòu)?fù)雜的蛋白修飾和折疊機(jī)制，根本無(wú)法正確組裝出結(jié)構(gòu)如此精密的VLP。用它來(lái)生產(chǎn)HPV疫苗，被許多人視為“幾乎不可能完成的任務(wù)”。

廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授李少偉回憶，當(dāng)時(shí)通行的做法是先表達(dá)純化蛋白，再在體外進(jìn)行復(fù)性組裝，但這條路早已被證明對(duì)HPV疫苗行不通。萬(wàn)泰團(tuán)隊(duì)必須從零開(kāi)始，攻克讓大腸埃希菌在體內(nèi)直接完成VLP組裝的世紀(jì)難題。

盡管技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高，但這條“窄門(mén)”背后卻有著兩大戰(zhàn)略意義。

首先，這是一條擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的道路。意味著未來(lái)的生產(chǎn)和銷(xiāo)售將不受任何掣肘，真正實(shí)現(xiàn)了技術(shù)的自主可控，不需要再為專(zhuān)利買(mǎi)單。其次，大腸埃希菌的培養(yǎng)周期極短，僅需20小時(shí)左右，而真核細(xì)胞的培養(yǎng)則動(dòng)輒數(shù)周。這使得其生產(chǎn)效率極高，能夠以更低的成本實(shí)現(xiàn)大規(guī)模量產(chǎn)。

因此，如今499元的定價(jià)，并非只是純粹的“價(jià)格戰(zhàn)”，而是來(lái)自中國(guó)的技術(shù)路徑本身有著成本優(yōu)勢(shì)。巨頭的高定價(jià)，不只是其市場(chǎng)策略，而是價(jià)格真的下不來(lái)。

早在2017年，萬(wàn)泰用二價(jià)HPV疫苗驗(yàn)證了這條自主技術(shù)路徑的有效性。而如今，從二價(jià)HPV疫苗邁向九價(jià)HPV疫苗，則是一場(chǎng)難度呈指數(shù)級(jí)躍升的攻堅(jiān)戰(zhàn)。

從預(yù)防2種HPV型別到預(yù)防9種HPV型別，絕非簡(jiǎn)單的“2+7=9”。廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長(zhǎng)張軍形容，九價(jià)HPV疫苗相當(dāng)于“九種獨(dú)立的疫苗”，需要將九種不同的VLP抗原，在互不干擾、保持各自活性的前提下，完美地整合進(jìn)僅0.5毫升的針劑中。

在這個(gè)過(guò)程中，萬(wàn)泰生物作為技術(shù)的承接方，也通過(guò)?量實(shí)驗(yàn)優(yōu)化工藝，建?了覆蓋九種抗原的獨(dú)?質(zhì)量控制體系，最終確保了疫苗的穩(wěn)定性和有效性。

臨床前是一道坎，臨床環(huán)節(jié)又是難過(guò)的關(guān)。九價(jià)HPV疫苗的臨床試驗(yàn)也極具挑戰(zhàn)性，相比于此前的二價(jià)HPV疫苗，如今需要驗(yàn)證九種抗原在?體內(nèi)的協(xié)同作?，確保每種抗原均能誘導(dǎo)?夠強(qiáng)的免疫反應(yīng)，同時(shí)有著良好的安全性。

此外，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗的成功落地，也得益于一個(gè)高效運(yùn)轉(zhuǎn)的產(chǎn)學(xué)研協(xié)同機(jī)制。

這其中，廈門(mén)大學(xué)方面有包括夏寧邵院士在內(nèi)的十余位核心疫苗科學(xué)家深度參與，投入其中的碩博士生以千計(jì)；而萬(wàn)泰生物則投入了約20名博士和150名碩士，專(zhuān)注于將實(shí)驗(yàn)室的成果轉(zhuǎn)化為可規(guī)?；a(chǎn)的工業(yè)產(chǎn)品。

這種合作模式分工明確：廈大團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)前端的基礎(chǔ)研究和概念驗(yàn)證，探索科學(xué)上的可能性；一旦技術(shù)路徑被證實(shí)，萬(wàn)泰的研發(fā)和工程團(tuán)隊(duì)便接手，進(jìn)行工藝開(kāi)發(fā)、中試放大、優(yōu)化生產(chǎn)流程，并最終承擔(dān)起大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)的重任。

中國(guó)制藥行業(yè)很長(zhǎng)一段時(shí)間被詬病從學(xué)界到工業(yè)界的轉(zhuǎn)化不夠，但萬(wàn)泰和廈大的這樣一個(gè)高效運(yùn)轉(zhuǎn)的產(chǎn)學(xué)研協(xié)同機(jī)制，確保了科學(xué)發(fā)現(xiàn)能夠高效地轉(zhuǎn)化為公共衛(wèi)生產(chǎn)品。

因此，萬(wàn)泰這次九價(jià)HPV疫苗的落地，也算是為國(guó)內(nèi)的科學(xué)轉(zhuǎn)化，找到了一條可復(fù)制的路徑。

可以說(shuō)，萬(wàn)泰成功背后真正的護(hù)城河，并非某一兩項(xiàng)專(zhuān)利，而是近二十年間通過(guò)百萬(wàn)次實(shí)驗(yàn)積累下來(lái)的、無(wú)法被輕易復(fù)制的“軟性的東西”——那些寫(xiě)不進(jìn)論文、無(wú)法充分完全描述，卻深植于團(tuán)隊(duì)集體記憶中的經(jīng)驗(yàn)、直覺(jué)和解決問(wèn)題的能力。這是屬于中國(guó)團(tuán)隊(duì)的勤勞和智慧。

國(guó)產(chǎn)高階HPV疫苗，重繪公共衛(wèi)生版圖

2023年，國(guó)家衛(wèi)健委等十部門(mén)聯(lián)合印發(fā)《加速消除宮頸癌行動(dòng)計(jì)劃（2023—2030年）》，明確提出要促進(jìn)HPV疫苗接種。

頂層設(shè)計(jì)里的一項(xiàng)“要求”，看起來(lái)只是一句口號(hào)，但放在中國(guó)如此一個(gè)人口體量之下，實(shí)際執(zhí)行起來(lái)所需要投入的精力、財(cái)政和時(shí)間都是天量的。因此任何一個(gè)微小變量的變化，都是離這個(gè)目標(biāo)更近一步的過(guò)程。

而定價(jià)，就是一個(gè)極為關(guān)鍵的變量之一。

在“降本”這條路上，除了前文提到的大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)周期短、效率高底層技術(shù)原因之外，萬(wàn)泰在實(shí)際工藝生產(chǎn)層面，也做了不少工作。

相較于二價(jià)HPV疫苗，九價(jià)HPV疫苗需要生產(chǎn)的蛋白種類(lèi)從2種增加到9種，但萬(wàn)泰依然沿用了原有的兩條生產(chǎn)線(xiàn)就完成了任務(wù)。這背后是一系列精妙的實(shí)際探索和優(yōu)化。

例如，在原液生產(chǎn)的儲(chǔ)存階段，萬(wàn)泰將原來(lái)的復(fù)雜工藝步驟進(jìn)行簡(jiǎn)化，每一步的簡(jiǎn)化意味著生產(chǎn)時(shí)間、人力成本和物料消耗的降低。加之完全自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，無(wú)需支付高昂的專(zhuān)利許可費(fèi)，共同構(gòu)成了國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗的成本優(yōu)勢(shì)。

這種成本優(yōu)勢(shì)的實(shí)現(xiàn)，也源于“質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來(lái)的”這一核心理念。

但成本的降低并不意味著以質(zhì)量和安全性犧牲為代價(jià)，這是疫苗產(chǎn)品上市的根本——2023年7月發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·感染病學(xué)》上的頭對(duì)頭研究結(jié)果表明，馨可寧?9在免疫應(yīng)答和安全性方面，與進(jìn)口的佳達(dá)修?9相當(dāng)。

此外，馨可寧?9 III期臨床數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于其所覆蓋的7種高危型HPV，接種后在18-45歲女性中未觀(guān)察到一例宮頸部位的12個(gè)月以上持續(xù)性感染，實(shí)現(xiàn)了對(duì)宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)的“保護(hù)前移”。

效果與成本優(yōu)勢(shì)兼具的背后，是萬(wàn)泰從研發(fā)階段開(kāi)始，就著眼于最終的產(chǎn)業(yè)化，審慎選擇工藝路線(xiàn)與設(shè)備。在生產(chǎn)過(guò)程中，更運(yùn)用大數(shù)據(jù)和數(shù)字化工具對(duì)生產(chǎn)線(xiàn)參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)追蹤與分析，確保工藝的穩(wěn)定與可重復(fù)，從源頭保障了產(chǎn)品的高品質(zhì) 。

此外，萬(wàn)泰生物九價(jià)HPV疫苗已獲批產(chǎn)線(xiàn)的設(shè)計(jì)產(chǎn)能高達(dá)2000萬(wàn)支/年，這將徹底改變過(guò)去“一針難求”的局面，解決了可及性難題。

更重要的是，馨可寧?9是目前國(guó)內(nèi)唯一獲批9-17歲年齡組采用兩針?lè)ń臃N的HPV疫苗。這意味著，為一名初中女生提供完整的九價(jià)HPV疫苗保護(hù)，總費(fèi)用不到1000元，且接種程序更為簡(jiǎn)便。

從此，地方政府可以根據(jù)自身財(cái)政情況，制定更靈活的免疫規(guī)劃：在重點(diǎn)地區(qū)為學(xué)齡女孩推行免費(fèi)或補(bǔ)貼的兩針?lè)ń臃N，同時(shí)成年女性也能以可負(fù)擔(dān)的價(jià)格自費(fèi)接種三針。

這種戰(zhàn)略靈活性的提升，也是中國(guó)助力WHO加速完成“2030年加速消除宮頸癌”目標(biāo)。

-04-

下一個(gè)前沿：全球化與更高價(jià)的未來(lái)

萬(wàn)泰的雄心并未止步于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。公司已明確表示，正在積極推進(jìn)九價(jià)疫苗的WHO預(yù)認(rèn)證（Prequalification, PQ），從而獲得進(jìn)入廣大發(fā)展中國(guó)家市場(chǎng)的“通行證”，進(jìn)一步鞏固中國(guó)疫苗在全球健康治理中的貢獻(xiàn)。

與此同時(shí)，研發(fā)的腳步仍在向前。團(tuán)隊(duì)已經(jīng)啟動(dòng)了九價(jià)HPV疫苗在男性中的臨床試驗(yàn)，以期將保護(hù)范圍擴(kuò)大至男性相關(guān)腫瘤及尖銳濕疣。

更長(zhǎng)遠(yuǎn)的規(guī)劃，是研制覆蓋多達(dá)21種HPV型別的更高價(jià)HPV疫苗，目標(biāo)將宮頸癌的預(yù)防率提升至99%以上。

從追趕到并跑，再到在某些領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)的超越，萬(wàn)泰的故事是中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展軌跡的一個(gè)縮影。

它證明了通過(guò)選擇差異化的技術(shù)路線(xiàn)，并以極致的科研堅(jiān)守和工程創(chuàng)新精神將其走到極致，中國(guó)企業(yè)完全有能力在與全球巨頭的競(jìng)爭(zhēng)中，開(kāi)辟出一條屬于自己的道路。

真正的護(hù)城河并非來(lái)自于對(duì)現(xiàn)有規(guī)則的適應(yīng)，而是來(lái)自于對(duì)當(dāng)前規(guī)則發(fā)出挑戰(zhàn)的勇氣和能力。

萬(wàn)泰的這支疫苗，是中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一次勝利，更是對(duì)全球所有致力于挑戰(zhàn)技術(shù)壟斷、實(shí)現(xiàn)普惠醫(yī)療的探索者的一次啟示。

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吳妮：nora4409