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絕大多數(shù)人行至人生末段，都會體悟到歲月和牙齒的易逝——可能是牙周病、齲齒或物理沖擊的后果。

對部分群體來說，滿嘴缺牙的情況也不鮮見。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全球近7%的20歲以上人群全口無天然牙，60歲以上群體中的這一比例更是高達23%。

當前醫(yī)學界尚無逆轉或新生天然牙的能力，成年人一旦失去原裝牙，就只能靠假牙或種牙填補缺漏了。

公元前500年意大利半島的伊特魯里亞人用牛骨制作假牙，給牙科技術奠定古早基礎。往后的技術發(fā)展則缺乏顛覆性突破。現(xiàn)今使用的金屬種植牙會隨時間推移而損耗，失效時往往造成劇烈疼痛。

不少人暢想過這樣一種可能性：不依賴種牙或假牙套，而利用組織再生之類的技術讓缺失處重新長出天然牙來，可以嗎？

大約20年前，有記者向保羅·夏普(Paul Sharpe)提出上述問題。此后，這位顱面生物學家調整科研方向，并與倫敦國王學院的同事們長期致力于“少數(shù)細胞如何發(fā)育成滿口牙齒”的課題。

彼時組織工程學已有成熟理論研究，在臨床實踐方面則探索不足，牙齒再生看起來是該領域一個水到渠成的延伸應用。

夏普思考：“欲再生一顆牙齒，需攻克哪些難關？”

事實上，人類已掌握多種有效的牙齒再生方法。夏普團隊耗費近20年時間貢獻了一種再生機制，美國塔夫茨大學的研究人員則探索出另一條技術路徑——兩者都在實驗室中取得積極成果。此外，日本科學家目前正圍繞一種藥物開展臨床試驗，此藥有望直接于患者口腔內從零開始推動新牙再生。

金屬種植牙的局限性

如塔夫茨大學正畸專家帕梅拉·耶利克(Pamela Yelick)所言，當下治療牙齒缺損的最普遍方案就是鈦合金種植牙。該技術源起1950年代，彼時瑞典生理學家佩爾-英瓦爾·布倫馬克(Per-Ingvar Br?nemark)將鈦金屬植入兔子腿部以觀察血流，結果數(shù)月后竟發(fā)現(xiàn)鈦因與骨組織金屬結合而無法取出。

這一通過意外為人所知的獨特屬性，讓鈦金屬滿足了人工牙根必須緊密結合頜骨的要求。

雖然鈦合金種植牙為行業(yè)標準，但其缺陷不容忽視。耶利克指出：“金屬材質無法傳遞感覺，咀嚼過程中它與食物的觸碰根本不會被人體感受到?！?/p>

天然牙通過牙周韌帶連接頜骨，韌帶能吸收部分咀嚼產(chǎn)生的沖擊力，從而減輕下頜壓力。而種植牙缺乏緩沖機制，長期持續(xù)的咀嚼沖擊會導致種植體周圍的骨組織損傷，進而引發(fā)炎癥和疼痛。

相比之下，活體牙齒使用壽命更長，強度更高，也可保留自然觸感，具備完整的神經(jīng)末梢，與此同時感染和排異風險大幅降低了。

用生物支架讓牙細胞長成“類牙”

要實現(xiàn)活牙再生，首先應理解牙齒的自然形成機制。

牙齒發(fā)育需要兩種細胞的協(xié)作：牙上皮細胞形成包裹牙齒的堅硬釉質，而牙間充質細胞則分化為牙齒的其他結構——包括牙釉質覆蓋下的牙本質以及位于牙齒中心區(qū)域的柔軟牙髓組織。

好消息是，我們確實可以從成年人牙齒(比如拔除的智齒)的牙髓里獲取牙間充質細胞。壞消息則是，牙上皮細胞僅存于兒童時期，在恒牙萌出后就幾乎消失了。

另一難點在于，即便從其他途徑獲得牙上皮細胞，它們也需要特定生長條件才可長成類似牙齒的組織。

20世紀初日本的木制假牙

受到組織工程學啟發(fā)，耶利克與同事嘗試通過制作支架來解決上述問題：支架由蓬松的纖維成束而得，類似棉球，可供細胞附著并長成組織。耶利克介紹：“有此支架，就可在上面播種細胞，并添加生長因子?！?/p>

方法奏效。

研究團隊從豬的臼齒中提取了牙間充質細胞和牙上皮細胞，將它們置于聚酯材料制成的支架上，然后把這些微型結構植入大鼠口腔。經(jīng)過20～30周的培育，他們獲得了含牙本質和牙釉質的牙齒，或者更確切地說，是“可辨認的牙齒結構”，引用耶利克的描述則為“小巧精致的牙冠”。

上述工作完成于2002年。此后，她的團隊不斷改進技術。在2024年發(fā)表的新研究中，耶利克與同事采用了一種改良支架：脫除所有細胞的豬牙胚。

他們往支架上接種了部分來自人、部分源于豬的混合牙細胞，再將這些結構植入豬口腔。經(jīng)過2～4個月，它們發(fā)育成“類牙組織”。耶利克認為這給“未來人類牙齒再生提供了模型”。

然而，夏普對此類支架培育技術能否復刻天然牙齒復雜的三維結構持保留態(tài)度。“牙齒里有兩種由特殊細胞構成的硬組織，而且它們在人體其他部位都不存在?！碑斎?，夏普仍鼓勵耶利克等人繼續(xù)探索，因為“自己的質疑可能錯誤”。

誘導普通細胞走上艱難的成牙之路

當耶利克團隊精進牙齒支架工藝時，另一批科學家正探索截然不同的路徑——通過細胞重編程技術，誘導成體細胞轉變得像胚胎干細胞那樣運轉。

我們體內所有細胞類型都源自胚胎干細胞。其中具備全面分化潛能的被稱為多能干細胞。21世紀初，日本京都大學山中伸彌(Shinya Yamanaka)團隊取得開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)：通過導入特定轉錄因子(現(xiàn)稱“山中因子”)，可使成體細胞重編程為誘導多能干細胞(iPSCs)，后者理論上能分化為任何細胞類型。由此，學界開始利用iPSCs培育組織器官替代體。

兒童之所以能長出一套恒牙以替換乳牙，是因為那個階段的他們自帶形成牙齒的細胞。但在此之后，人體就喪失了這種能力

從原理上說，iPSCs可謂牙齒再生的理想材料。中國科學院的專家早在2013年就證實iPSCs可形成類牙結構；2024年發(fā)表的一份綜述判斷其有望修復受損牙釉質。但夏普也指出殘酷現(xiàn)實：除非iPSCs技術的成本能降至低于種植牙費用(通常少則近萬多至數(shù)萬人民幣)，否則永遠難以臨床應用。

于是夏普團隊另辟蹊徑，嘗試誘導成體細胞直接發(fā)育成牙齒?！斑@無疑是艱巨挑戰(zhàn)，因為要讓成體細胞模擬胚胎細胞的行為模式，相當于迫使它們執(zhí)行自己通常不做的任務?！?/p>

在天然牙發(fā)育過程中，牙上皮細胞與牙間充質細胞會協(xié)同作用，相互發(fā)送一系列復雜的化學信號。而如夏普所言，該機制的開啟“源于最初仍是胚胎細胞的(至少)其中一方發(fā)送正確信號”，當我們利用成體細胞培育人造牙時，那個胚胎源性的啟動信號由哪發(fā)送？這似乎是“難以逾越的障礙”。

為突破限制，夏普與同事完整繪制出牙齒發(fā)育各階段細胞間化學信號傳導的圖譜，并找到了增強化學信號強度的方法。

他們于2025年早些時候撰文報道新成果，也指出當前關鍵挑戰(zhàn)在于，如何把復刻天然牙發(fā)育的信號導入用成體細胞培育人造牙的過程，使得牙上皮細胞與牙間充質細胞誤以為是對方發(fā)出了開啟發(fā)育程序的初始信號。用夏普的話說：“讓成體細胞重啟本該在胚胎細胞階段啟動的程序，太難了。”

令人遺憾的是，經(jīng)過20余年探索，耶利克團隊與夏普團隊引領的兩條牙齒再生路徑都仍未進入人體臨床試驗，更遑論臨床治療了。（牙科研究資金相對不足也是造成如此現(xiàn)狀的原因之一。）

瞄準基因開關的抗體療法

在另一條再生之路上，新療法正呼之欲出。

現(xiàn)任加拿大不列顛哥倫比亞大學牙科學院院長的瑪麗·麥克杜格爾(Mary MacDougall)早在20年前就開始探索牙齒細胞與結構的再生。她原本覺得五到十年就能實現(xiàn)目標，但隨著越發(fā)深入牙齒發(fā)育的復雜機制，她意識到再生一顆牙絕非十年之功。

當前令麥克杜格爾重燃熱情的，是她與同事從一種名為“鎖骨顱骨發(fā)育不良”的罕見遺傳病中得到的靈感。該病由RUNX2基因突變引發(fā)，患者往往存在鎖骨缺失或發(fā)育不全的問題，與此同時有常伴有多生牙現(xiàn)象——RUNX2基因編碼的蛋白質“Runt相關轉錄因子2”，在調控骨骼與牙齒發(fā)育方面發(fā)揮重要作用。

從零開始重建牙齒，會是牙科醫(yī)學的未來嗎？

2016年，麥克杜格爾參與了京都大學高橋克(Katsu Takahashi)團隊關于RUNX2基因功能的研究。通過基因改造小鼠實驗，他們發(fā)現(xiàn)RUNX2基因與USAG-1基因協(xié)同作用，如同控制牙齒發(fā)育的總開關。這解釋了為什么RUNX2基因突變會導致鎖骨顱骨發(fā)育不良患者長出多余牙齒，以及被敲除USAG-1基因的轉基因小鼠同樣遭遇多生牙問題。

高橋等人更進一步，提出通過抑制USAG-1激活牙齒再生過程的可能性。2021年，他們針對牙齒生長停滯的基因異常小鼠取得研究突破：若能觸發(fā)敲除USAG-1基因的突變，或注射靶向USAG-1編碼蛋白的抗體，就可成功逆轉牙齒發(fā)育障礙；后續(xù)工作選用靶向USAG-1基因的RNA，亦獲相同效果。

高橋與同事后來創(chuàng)立生物制藥公司Toregem Biopharma，致力探索通過USAG-1蛋白抗體注射實現(xiàn)人類牙齒再生的可能性。2024年，團隊宣布成功研制抗體并從小鼠身上看到成效。不久后，他們宣布啟動I期臨床試驗，將新藥用于缺失至少一顆牙齒的健康成年男性，評估藥物安全性及適用劑量。

若進展順利，該公司計劃擴展試驗范圍，向2～7歲的先天缺牙患兒提供治療。麥克杜格爾表示：“此類因基因缺陷而無法自然長牙的患者將成為USAG-1靶向療法最重要的受益群體?！?/p>

治療低齡患兒相對容易，因為他們仍保有牙上皮細胞。至于缺牙又缺牙上皮細胞的成人，尚不確定高橋療法是否有效。

麥克杜格爾推測患者頜骨中或殘存少量可響應藥物的干細胞，但夏普等學者對此持保留態(tài)度。夏普特別強調一處難點：如何精準控制再生牙齒的位置與數(shù)量？“若患者僅缺一顆牙，治療卻誘發(fā)六顆牙再生，那可就糟糕了?！?/p>

就現(xiàn)狀來說，牙齒再生的技術障礙已基本攻克，但資金壁壘依然高筑。夏普頗感悲觀，認為研究資助方、制藥企業(yè)及風投機構普遍缺乏興趣，故技術或永無落地之日。而以耶利克為代表的樂觀派則表示：“堅信未來10年內，缺牙人士能再長出生物牙齒?！边@一次，或許曙光真的將至。

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