顱內(nèi)動脈瘤的治療因血流導(dǎo)向密網(wǎng)支架(FD)的問世迎來重大突破。FD通過血流重塑促進動脈瘤閉塞，其安全性和有效性已得到廣泛認可。然而，支架植入后的長期通暢性仍面臨挑戰(zhàn)--支架內(nèi)狹窄(in-stent stenosis,Iss)作為關(guān)鍵并發(fā)癥，可能影響載瘤動脈的血流動力學，甚至增加缺血性卒中風險。目前，ISS的發(fā)生機制尚未完全闡明，涉及血管損傷修復(fù)、炎癥反應(yīng)、血栓形成及血管重塑等多重因素的復(fù)雜交互。

為深入探討FD術(shù)后ISS的防治策略，本專欄將分八期系統(tǒng)解析:

本期，我們首先剖析ISS的核心發(fā)生機制，為后續(xù)臨床管理奠定理論基礎(chǔ)。

1. ISS的形成機制

FD植入后的支架內(nèi)狹窄是指FD植入后的任何血管管腔丟失，通過測量造影劑填充血管管腔與支架金屬網(wǎng)之間的間隙計算[1]。FD術(shù)后支架內(nèi)狹窄程度分為如下幾種：輕度ISS定義為＜25%管腔丟失，中度ISS定義為25%-50%管腔丟失，重度ISS定義為51%-75%管腔丟失，極重度ISS定義為＞75%管腔丟失[2]。

1.1 內(nèi)皮損傷與修復(fù)失衡：ISS的起始環(huán)節(jié)

從內(nèi)到外，血管壁有三層： 內(nèi)皮細胞（ECs）、平滑肌細胞（SMCs）和膠原纖維。血管內(nèi)皮是由內(nèi)皮細胞組成，它形成了血管腔與平滑肌細胞之間的界面。內(nèi)皮細胞可能在功能上表現(xiàn)出顯著的可塑性，這取決于它們所處的環(huán)境；例如，構(gòu)成血腦屏障的內(nèi)皮細胞與主動脈的內(nèi)皮細胞具有明顯不同的功能特征。然而，所有內(nèi)皮細胞都有一套共同的功能，包括止血調(diào)節(jié)，維持血管通透性，調(diào)解急性和慢性對各種類型損傷的免疫反應(yīng)，以及血管張力的控制[3]。內(nèi)皮細胞通過產(chǎn)生并釋放生物活性介質(zhì)調(diào)控血管壁的狀態(tài)，以應(yīng)對體液環(huán)境的變化。現(xiàn)有研究表明，一氧化氮（NO）在維持血管穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，但其合成和功能受多種因素調(diào)控，包括NO合酶（NOS）的不同亞型及其活性狀態(tài)。生理情況下，一氧化氮以L-精氨酸為底物由一氧化氮合酶催化生成。目前已知的一氧化氮合酶有三種亞型: 神經(jīng)元型NOS（nNOS/NOS I）、誘導(dǎo)型NOS（iNOS/NOS II）和內(nèi)皮型NOS（eNOS/NOS III）[4]。內(nèi)皮細胞的損傷一方面影響內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，使其解耦聯(lián)，導(dǎo)致一氧化氮生成減少，細胞氧化應(yīng)激損傷，在應(yīng)激損傷的后期誘導(dǎo)型一氧化氮合酶高表達，產(chǎn)生過量的一氧化氮，生成超氧陰離子，導(dǎo)致一氧化氮環(huán)磷酸鳥苷信號通路受損；另一方面，內(nèi)皮的損傷會選擇性抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷降低，誘導(dǎo)增強縮血管反應(yīng)，加速新內(nèi)膜的病理性形成及血管重構(gòu)[5]。

支架置入術(shù)后，內(nèi)皮細胞始終處于損傷與抗損傷的過程中。內(nèi)皮祖細胞（EPCs）參與顱內(nèi)動脈瘤（IAs）中血管內(nèi)皮修復(fù)已經(jīng)在臨床前和人體研究中得到證實：(1)內(nèi)皮祖細胞（EPCs）水平的降低與IAs的發(fā)生有關(guān)；(2) EPCs被動員到動脈瘤壁上，在動脈瘤修復(fù)和重構(gòu)中起作用；(3) EPCs促進彈簧圈栓塞和FD術(shù)后的內(nèi)皮化。研究表明，EPCs是FD術(shù)后內(nèi)皮化的關(guān)鍵介質(zhì)。FD植入后，內(nèi)膜損傷觸發(fā)細胞因子的協(xié)同釋放,包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、基質(zhì)衍生因子1（SDF1）、一氧化氮、CXCR8和血管生成素-1。這些細胞因子刺激局部內(nèi)皮細胞（ECs）和平滑肌細胞（SMCs）的增殖，促進EPCs向病變部位動員[6-7]。

1.2 炎癥反應(yīng)

當組織受到各種各樣的損傷時，炎癥反應(yīng)就會被觸發(fā)。這種反應(yīng)包括一系列事件，包括各種化學介質(zhì)的釋放和循環(huán)血細胞的募集（血小板和白細胞）到損傷部位及其隨后的激活[8]。支架植入后引起的機械性損傷是白細胞和血小板等炎癥反應(yīng)表達的先決條件，但炎癥反應(yīng)和持續(xù)可能與個體因素有關(guān)[9]。支架植入后，單核細胞、淋巴細胞等炎癥細胞被招募并浸潤至支架植入部位。單核細胞通過趨化因子（如MCP-1）浸潤至支架內(nèi)，分化為巨噬細胞。活化的巨噬細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解細胞外基質(zhì)（ECM），同時釋放血小板衍生生長因子（PDGF）和成纖維細胞生長因子（FGF），這些因子進一步放大炎癥反應(yīng)，激活并促進血管平滑肌細胞（VSMCs）從中膜向內(nèi)膜遷移，導(dǎo)致內(nèi)膜增生；細胞外基質(zhì)蛋白的合成和降解失衡，導(dǎo)致血管壁的重構(gòu)和狹窄導(dǎo)致血管重構(gòu)[10-11]。

1.3 平滑肌細胞（VSMCs）增殖和遷移

支架植入后，血管中膜（平滑肌細胞（VSMCs））和外膜對支架誘導(dǎo)的力學環(huán)境變化作出反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁重塑和力學性質(zhì)的顯著變化，如彈性模量[12-13]。支架擴張導(dǎo)致內(nèi)皮剝脫，中膜平滑肌細胞（VSMCs）表型轉(zhuǎn)化（收縮型→合成型），促進增殖、遷移及細胞外基質(zhì)（ECM）分泌，引起血管纖維化和內(nèi)膜增生[14]。

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來 源：腦血管介入