編輯丨王多魚

排版丨水成文

在大量的1 型糖尿病患者中，盡管進(jìn)行了胰島素治療，但血糖目標(biāo)仍可能無(wú)法達(dá)成，而由胰島素過(guò)量導(dǎo)致的反復(fù)嚴(yán)重低血糖問(wèn)題可能會(huì)造成不可逆的神經(jīng)損傷甚至死亡。

異體和終末分化自體干細(xì)胞來(lái)源的胰島，已在臨床試驗(yàn)中提供了令人信服的證據(jù)，表明此類療法能夠恢復(fù) 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者的持久正常血糖胰島功能。然而，迄今為止，所有接受自體來(lái)源的再生胰島移植的 1 型糖尿病患者，此前都已進(jìn)行了腎臟或肝臟移植，它們已需要全劑量免疫抑制維持。因此，1 型糖尿病患者接受自體來(lái)源的再生胰島移植是否需要長(zhǎng)期使用免疫抑制劑以及所需免疫抑制的類型/劑量，仍亟待回答。

2026 年 2 月 26 日，海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)征醫(yī)院殷浩教授、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程新研究員、加拿大阿爾伯塔大學(xué)James Shapiro教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院張明教授及海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)征醫(yī)院李圣賢教授作為共同通訊作者（石勇銓、馮亦凡、李拓、凌清、吳佳穎、付天龍、聶螣騛、郭猛為論文共同第一作者），在《柳葉刀》子刊 TheLancet Diabetes & Endocrinology發(fā)表了題為：Autologous and allogeneic stem cell-derived islet therapy in three recipients with type 1 diabetes and complete loss of endogenous pancreatic β-cell function pretransplant 的研究論文。

該研究首先利用患者自體/健康人供體的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）重編程為iPSC，進(jìn)而建立具有內(nèi)胚層分化特異性的內(nèi)胚層干細(xì)胞（Endoderm Stem Cell，EnSC），并以 EnSC 為種子細(xì)胞在體外制備自體/異體再生胰島組織（E-islet），經(jīng)皮肝門靜脈穿刺移植治療三例嚴(yán)重1 型糖尿病（T1D）患者。

這是世界范圍內(nèi)首次報(bào)道的、分別利用干細(xì)胞來(lái)源的自體/異體再生胰島移植治療 T1D 的探索性臨床研究，成功實(shí)現(xiàn)了胰島功能重建與血糖自主調(diào)控。這項(xiàng)研究不僅延續(xù)了團(tuán)隊(duì)此前在治愈2 型糖尿病（T2D）領(lǐng)域的重大成果，更在“治愈 1 型糖尿病”領(lǐng)域邁出了突破性的一步。此外，該項(xiàng)研究提示了，即使采用自體來(lái)源的再生胰島治療 T1D，仍需長(zhǎng)期使用基于“Edmonton Protocol”的標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制方案，以克服自身免疫的再次攻擊。

在該研究的三例1 型糖尿病（T1D）患者中，分別采用自體或異體內(nèi)胚層干細(xì)胞（EnSC）來(lái)源的再生胰島（E-islet），并在不同免疫抑制策略下評(píng)估療效與安全性，取得了鼓舞人心的臨床結(jié)果。

案例 1：30 歲女性患者，T1D 病程 18 年，長(zhǎng)期血糖控制不良，低血糖事件頻發(fā)。于 2022 年 4 月 7 日首次接受自體 E-islet 移植和低劑量免疫抑制方案（單劑量 IL2 抑制劑 Basiliximab 短期誘導(dǎo)，疊加淋巴細(xì)胞抑制劑 Mycophenolate mofetil 長(zhǎng)期維持），但未觀察到胰島功能的改善。2023 年 5 月 12 日第二次移植采用自體 E-islet 移植和標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制方案（Edmonton protocol），患者的胰島 C 肽功能在術(shù)后第 24 周恢復(fù)至正常水平，且血糖控制顯著改善（HbA1c 從術(shù)前 8% 下降至 6.8%，TIR 從術(shù)前 48% 增加至 97%，每日胰島素注射劑量從 54 個(gè)單位減量至 8 個(gè)單位）。但在隨訪過(guò)程中，患者因雙相情感障礙疾病復(fù)發(fā)，在術(shù)后 6 個(gè)月自行停用了免疫抑制劑?；颊叩?5 個(gè)胰島自身免疫抗體在停藥后全部轉(zhuǎn)陽(yáng)，提示了針對(duì)胰島的自身免疫攻擊重現(xiàn)；患者胰島 β 細(xì)胞功能在停藥后 5 個(gè)月內(nèi)完全喪失。該案例揭示了免疫抑制方案的選擇對(duì) T1D 胰島移植功能重建的必要性和重要性——即使使用自體來(lái)源的再生胰島，仍需長(zhǎng)期使用基于 Edmonton protocol 的完整免疫抑制治療以克服自身免疫攻擊問(wèn)題。

案例 2：45 歲男性患者，于 2019 年確診暴發(fā)性 T1D，長(zhǎng)期血糖控制不良，頻發(fā)嚴(yán)重低血糖。于 2023 年 12 月 30 日接受健康供體來(lái)源的異體 E-islet 移植和標(biāo)準(zhǔn) Edmonton 免疫抑制劑方案。治療后胰島功能逐漸恢復(fù)正常，血糖控制顯著改善（HbA1c 從術(shù)前 7.2% 降至 5.7%，TIR 從術(shù)前 71% 升至 100%），并在第 36 周實(shí)現(xiàn)外源胰島素徹底脫離至今，并維持血糖平穩(wěn)（已治愈超過(guò) 26 個(gè)月）。該結(jié)果為“在標(biāo)準(zhǔn) Edmonton 免疫抑制方案下，異體 E-islet 移植可實(shí)現(xiàn)胰島素長(zhǎng)期脫離”提供了強(qiáng)有力的臨床證據(jù)。

案例 3：15 歲女性脆性 T1D 患者，病程 5 年，血糖控制極差，頻繁發(fā)生酮癥酸中毒與嚴(yán)重低血糖；于 2024 年 9 月 2 日接受健康供體來(lái)源異體 E-islet 移植并采用標(biāo)準(zhǔn) Edmonton 免疫抑制方案，胰島功能逐漸恢復(fù)正常，且血糖穩(wěn)定性顯著改善（HbA1c從術(shù)前 8.7% 降至 6.7%，TIR 從術(shù)前 25% 升至 94%）。受長(zhǎng)期使用外源胰島素及青春期引發(fā)的胰島素抵抗等因素影響，患者目前尚未完全脫離胰島素治療，但已實(shí)現(xiàn)低血糖事件完全消失及生活質(zhì)量提升，初步顯示該療法在青少年人群中的臨床安全性和有效性。

內(nèi)胚層干細(xì)胞來(lái)源的再生胰島，經(jīng)門靜脈移植后，在 T1D 患者中實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定的血糖控制，甚至實(shí)現(xiàn)了外源胰島素的完全脫離，這是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域令人矚目的重大進(jìn)展，標(biāo)志著中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)在干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)與糖尿病治療前沿領(lǐng)域的持續(xù)引領(lǐng)與國(guó)際貢獻(xiàn)。

該研究在國(guó)際上首次明確記錄了自體再生胰島移植后的自身免疫復(fù)發(fā)現(xiàn)象，提示該療法仍依賴長(zhǎng)期免疫抑制治療，用于克服胰島自身免疫復(fù)發(fā)等問(wèn)題。為了克服長(zhǎng)期使用免疫抑制劑帶來(lái)的潛在隨機(jī)感染和惡變風(fēng)險(xiǎn)，研究團(tuán)隊(duì)提示，未來(lái)的研究方向?qū)⒕劢梗?）篩選更精準(zhǔn)的免疫抑制方案；2）開(kāi)發(fā)具備免疫逃逸功能的、不再需要免疫制劑的、安全可控的“廣義通用型”再生胰島產(chǎn)品，以期惠及廣大的糖尿病患者。

論文鏈接：

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(25)00423-1/fulltext